药物组合物、包含药物组合物的基体以及药物组合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物用于在感染部位局部治疗或预防组织感染的用途，所述药物组合物包含至少两种不同的A类抗生素或其可药用衍生物，或者A类抗生素以及至少一种B类抗生素或其可药用衍生物。A类包括主要在细胞内有活性的抗生素，其用作细菌RNA聚合酶抑制剂、促旋酶抑制剂或者细菌蛋白质合成抑制剂。B类包括主要在细胞外有活性的抗生素，其用作细菌细胞壁合成抑制剂或细菌蛋白质合成抑制剂，或者直接去稳定化或破裂细菌细胞壁。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利申请200880100435.6的分案，后者是2008年7月23日提交的PCT申请PCT/EP2008/006046于2010年I月25日进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及根据权利要求1前序的药物组合物的用途、根据权利要求11前序的药物组合物、根据权利要求16的用于治疗细胞外和/或细胞内微生物感染细胞的药物组合物以及根据权利要求22前序的包含药物组合物的基体。本专利技术还涉及根据权利要求27的抗生素用作抗表面上微生物的抗粘附剂的用途。
技术介绍
骨和组织感染是整形外科和外科最为严重的问题，特别是由于不断增加的手术频率。尽管进行了治疗，但是所有骨感染中有30%仍然变为慢性。另外，已知许多病例在声称成功早期治疗之后感染复发。在3%的所有病例中，截肢是仅剩的唯一选择。用抗生素进行全身性治疗很困难，这是因为抗生素渗透骨的能力一般非常差，因此几乎不可能达到高到足以消除感染的浓度。 相比于全身性抗生素疗法，局部施用抗生素更适于治疗骨和其他组织感染，这是因为通过局部施用可以在治疗部位达到比全身性施用更高的抗生素浓度。成功进行局部抗生素疗法的先决条件是首先进行基本的外科治疗，包括对所有骨或组织坏死的清创以及对所有外来物质的清除。现有技术已知的局部抗生素载体有由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的骨水泥，由PMMA制成的珠粒，胶原纤维绒(fleece)和骨替代物。这些载体是市售的，其带有施加于其上的有限数目的抗生素:庆大霉素、妥布霉素、克林霉素、万古霉素和替考拉宁。 尽管利用上述抗生素的局部抗生素疗法已改善了骨和关节感染的治疗，但是这些疗法在很多病例(高达16%)中失败。然而，治疗失败经常最终导致必须进行截肢。 治疗失败的主要原因是a)对某些抗生素的抗性，b)抗生素对固着菌无效，c)位于细胞内的细菌以及d)诱导小菌落变体。在此情形下，b)项的无效是由于生物膜形成以及待清除细菌停止增殖造成的。另外，在此情形下，细胞内应当被理解为针对宿主(即所治疗的对象)的细胞。因此，如果细菌在宿主细胞内，则无法渗透到细胞内部的抗生素不能作用于待清除的细菌。 已知葡萄球菌(Staphylococci)有时可生存在白细胞内。另外，已知表现为所谓小菌落变体表型的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的菌株可以被角化细胞和内皮细胞内化，并可留在细胞内。据证实它们保持在细胞内的溶酶体内。正常表型的金黄色葡萄球菌也可被内皮细胞、成纤维细胞和角化细胞内化，并且可留在细胞内的溶酶体内。 据证实金黄色葡萄球菌分离物表现为两种方式:细胞毒性菌株生存在角化细胞和成纤维细胞内并由于细胞内分裂而对其宿主细胞产生显著的细胞毒性，而非细胞毒性菌株在角化细胞和成纤维细胞内被杀死，这表明摄入金黄色葡萄球菌代表了细胞自主宿主防御的一种重要机制(Krut, 0.et al.，Infect1n and Immunity, 2003, 71:2716-2723)。 金黄色葡萄球菌还可被成骨细胞内化，但是成骨细胞不能杀死内化的非细胞毒性葡萄球菌，而是它们可在成骨细胞内滞留数日和数周而不增殖。在成骨细胞溶解后，葡萄球菌又可增殖。葡萄球菌以及其它可能的细菌在成骨细胞内的细胞内滞留以及它们在细胞内溶酶体内滞留的潜力可能在骨感染中起到特别的作用。这可能是引起骨感染慢性进展的原因。 尽管仍然没有确切地了解假单胞菌(pseudomonades)、链球菌(streptococci)和肠球菌(enterococci)是否可在成骨细胞中滞留，但是通常可表明这些细菌在细胞内的滞留。此细胞内滞留迄今为止仅仅被认为有可能与其它疾病的慢性进展相关，但是因为假单胞菌、链球菌和肠球菌是骨感染常见的病原体，所以它们的细胞内滞留可能是骨感染慢性进展的原因。 根据这一假设，可解释为何已声称成功治疗的骨感染可以在甚至数年后再次发作。在宿主细胞内，细菌被保护而不受到多种不能渗透细胞膜的抗生素(例如青霉素、糖肽)的作用。尽管浮游(漂浮)细菌引起的急性感染可使用这些抗生素治疗，但是细菌可留在细胞内并在从宿主细胞释放后引起再次感染。 在现有技术中，主要使用通常不能渗透宿主细胞细胞膜的氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素)局部治疗骨和软组织感染。另一方面，据报道氨基糖苷类可在成纤维细胞溶酶体中累积，但是由于溶酶体的低PH而没有活性。 因此，现有技术中用于骨和其它组织感染局部治疗的抗生素不适于成功治疗所有这些感染。特别地，仅含有庆大霉素的局部抗生素载体对表现出小菌落变体表型的细菌感染是无效的，并且甚至可诱导小菌落变体表型的形成。目前用于感染局部治疗的抗生素无一可清除位于细胞内的细菌。 WO 2006/064517公开了一种抗生素组合物，其包含抑制细菌蛋白质合成的第一抗生素和不抑制细菌蛋白质合成的第二抗生素。 US 5，217，493公开了一种可植入医疗装置，其涂覆有抗生物膜定殖的利福平和新生霉素或者利福平和米诺环素。
技术实现思路
在一个实施方案中，可提供治疗和预防细胞尤其是组织细胞的细胞外和细胞内感染的药物组合物、负载该组合物的基体以及施用该组合物和基体的方法。 还可减少微生物在不同基体表面的粘附率。 制备用于局部治疗和预防组织感染的药物或医疗装置的药物组合物是权利要求1的主题。 在本专利技术的一个实施方案中，所述局部治疗和预防在感染部位进行。所治疗的组织可以是例如软组织和/或骨组织，包括一般被称为“骨”的组织。根据权利要求1的特征，所述药物组合物包含至少两种不同的A类抗生素或者其可药用衍生物，或者A类抗生素和至少一种B类抗生素或者其各自的可药用衍生物。A类包括主要在细胞内有活性的抗生素，其用作细菌RNA聚合酶抑制剂、促旋酶抑制剂或者细菌蛋白质合成抑制剂。B类包括主要在细胞外有活性的抗生素，其用作细菌细胞壁合成抑制剂或细菌蛋白质合成抑制剂或者直接去稳定化或破裂细菌细胞壁。 在本说明书的情形下，组织感染被理解为微生物引起的组织细胞的细胞外和细胞内感染。 为了克服对所用抗生素的抗性，特别是在长期治疗中，可选择至少两种抗生素的组合。这样的组合还导致更高的效力。尽管一般而言可考虑仅使用细胞内有活性的抗生素，但是还可选择细胞内有活性的抗生素(A类)和细胞外有活性的抗生素(B类)的组合。尽管B类抗生素不是细胞内有活性的，但是它们可抑制抗性的形成，因为它们以杀菌方式作用于细胞外细菌，抗性仅在浮游的增殖细菌群中形成。因为B类细胞外有活性的抗生素显示出与A类抗生素不同的作用机制，所以平行抗性几乎不可能发生。 待使用的药物组合物可包含其它已知的添加剂、分散剂、溶剂或载体物质等等。 为了实现对骨及其它组织感染治疗的良好结果，在一个实施方案中，至少一种所选的抗生素应满足至少一个下列标准: a)其应渗透宿主细胞(即待治疗对象的细胞，待清除的细菌位于其中)的细胞膜； b)其应能够到达所述宿主细胞的溶酶体内； c)其应该在低pH下(特别是在溶酶体中的pH下，即约pH4至pH5)具有活性； d)其应具有杀菌活性； e)其应显示对非增殖细菌也具有杀菌活性。 在一个实施方案中，至少一种所选抗生素满足多个上述标准。在另一个实施方案中，满足所有这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物在制备用于局部治疗和预防组织感染的药物或医疗装置中的用途，所述药物组合物包含利福霉素和磷霉素或利福霉素和达帕托霉素。

【技术特征摘要】
2007.07.23 EP 07075639.01.一种药物组合物在制备用于局部治疗和预防组织感染的药物或医疗装置中的用途，所述药物组合物包含利福霉素和磷霉素或利福霉素和达帕托霉素。2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述利福霉素是利福平、利福布丁、利福喷丁或利福昔明。3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述药物组合物包含利福平和磷霉素。4.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述药物组合物还包含生物膜形成抑制剂。5.根据权利要求4的用途，其中所述生物膜形成抑制剂是水杨酸或其可药用衍生物或盐。6.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于待治疗的受感染组织被急性或慢性感染。7.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于将基体用作所述药物组合物的载体。8.根据权利要求7的用途，其特征在于所述基体包括纤维绒、织物、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物、可生物降解聚合物、聚乙烯、金属、陶瓷、骨水泥和/或骨替代物。9.根据权利要求8的用途，其特征在于所述纤维绒或织物包括天然或合成纤维。10.根据权利要求9的用途，其中所述天然或合成纤维是聚交酯和/或胶原。11.根据权利要求7至10中任一项的用途，其特征在于所述基体包括可植入假体。12.根据权利要求11的用途，其中所述可植入假体是髋假体、肩假体、肘假体、膝假体或者脊椎植入物或外伤手术植入物。13.—种药物组合物在制备用于治疗细胞外和/或细胞内微生物感染细胞和/或用于预防微生物感染细胞的药物中的用途，所述药物组合物包含利福霉素和磷霉素或利福霉素和达帕托霉素。14.根据权利要求13的用途，其中所述药物组合物包含选自利福平、利福布丁、利福喷丁或利福昔明的利福霉素。15.根据权利要求13或14的用途，其特征在于所述受感染细胞是成骨细胞、白细胞、红细胞、角化细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、肌细胞和/或内皮细胞。16.根据权利要求13至15的用途，其特征在于所述微生物感染由革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌引起。17.根据权利要求13至15的用途，其特征在于所述微生物感染由葡萄球菌(Staphyloccoci)类型引起。18.根据权利要求13至15的用途，其特征在于所述微生物感染由金黄色葡萄球菌(Staphyloccoci aureus)弓丨起。19.根据权利要求13-18的用途，其中所述药物组合物包含利福霉素和磷霉素，其浓度为在待治疗部位利福霉素达到0.005至100微克/毫升的浓度，在待治疗部位磷霉素达到I至1000微克/毫升的浓度。20.根据权利要求19的用途，其中所述药物组合物包含利福霉素和磷霉素，其浓度为在待治疗部位利福霉素达到0.006至80微克/毫升的浓度，在待治疗部位磷霉素达到5至800微克/晕升的浓度。21.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：妮科尔·迪韦尔亨克，
申请(专利权)人：德国拜尔迈特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE