具有生物活性涂层的植入物和提供该植入物的方法技术

本发明专利技术涉及植入物，所述植入物具有包含涂层的表面，所述涂层在所述植入物的至少部分所述表面上，其中所述涂层包含互相毗邻的至少两个涂覆层的生物活性化合物，所述植入物可在包含以下步骤的过程中获得：提供具有表面的植入物；提供第一悬浮液，其包含在第一溶剂中的至少一种第一生物活性化合物，其中所述第一生物活性化合物在所述第一溶剂中是不溶的或部分可溶的；将包含所述至少一种第一生物活性化合物的所述第一悬浮液施加在至少一部分所述植入物表面上，形成第一涂覆层；干燥所述第一涂覆层；提供第二溶液，其包含在第二溶剂中的至少一种第二生物活性化合物，其中所述第二生物活性化合物在所述第二溶剂中是可溶的或易溶的；将包含所述至少一种第二生物活性化合物的所述第二溶液施加在所述第一涂覆层上，形成第二涂覆层；以及干燥所述第二涂覆层。

Implants with bioactive coatings and methods to provide the implants

The invention relates to an implant, the implant has a surface comprising a coating, the coating on the implant surface at least a portion of the biologically active compounds, wherein the coating comprises at least two coating layers adjacent to each other, the implant can be obtained in the process comprises the following steps of: providing an implant having a surface; providing a first suspension, comprising at least one first bioactive compound in a first solvent, wherein the first biologically active compounds are not soluble or partially soluble in the first solvent; the first suspension will contain the at least one biological activity the compound is applied in at least a portion of the implant surface, forming a first coating layer; drying the first coating layer; providing second solution, which contains at least second solvents A kind of second bioactive compounds, wherein the second bioactive compounds are soluble or soluble in the second solvents; the second solution containing said at least one of second bioactive compounds is applied over the first coating layer, forming second coating layer; and drying the coated second layer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有生物活性涂层的植入物和提供该植入物的方法本专利技术涉及权利要求1的具有包含生物活性涂层的表面的植入物以及权利要求15的获得所述植入物的方法。描述植入物如骨科植入物用来替换或修复骨，如关节(例如膝关节、髋关节和肘关节)。在骨骼由于诸如骨折的创伤而不稳定的情况中，植入物还可以用于稳定骨骼，或者植入物还可以用于正确对齐。这些植入物通常由塑料、聚合物、陶瓷、钢、不锈钢、金属或合金制成。植入物的临床应用中的一个问题是植入物在人体中的机械锚定。为了促进假体在骨中的锚定，已知生物活性涂层如骨样涂层或肽涂层如RGD-涂层促进假体或植入物向内生长进入骨中。但是，由植入物引起的骨和组织感染仍然是另一主要障碍。表面植入物为细菌提供附着和生长的平台。由于细菌的快速生长速度，它们能够在外科手术的几天内形成感染，这引起植入物固定的丧失、局部组织炎症以及局部组织坏死和败血症。对抗感染的一种方法是局部采用抗生素。这可以例如通过使用在其上施加有抗生素的局部抗生素载体如骨胶合剂、珠、胶原片来完成。但是，所述局部疗法大量失败，常最终导致必需截肢。引起感染性并发症的最常见生物体是表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和不同的假单胞菌(Pseudomonassp.)，在骨科手术的情况下，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌占所有感染性生物体的几乎70-80％。防止骨科手术引起的细菌感染的另一方法是使用抗微生物剂涂层或表面处理的植入物用于抑制细菌附着和/或抑制细菌生长。过去开发了这样的技术，其使用涂层载体基质，其中包埋抗微生物剂如抗生素、防腐剂或银离子并且在植入之后递送至植入体表面。这样的载体基质包含例如聚合物或者由不可吸收的聚合物和/或生物可吸收的聚合物组成的聚合物层。这些聚合物可以选自聚交酯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、壳聚糖、糊精、环糊精、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、氨基葡聚糖(glycoseaminglycanes)、聚乙二醇等。还已知使用磷酸钙涂层的金属植入物作为生物活性剂的储库(WO03/035123)。这里将植入物首先涂覆一层或多层磷酸钙矿物质如羟基磷灰石。生物活性剂仅在临植入之前施加于该植入物。EP1683531B1公开了由基质组成的植入物抗生素涂层，所述基质由脂肪酸或脂肪酸酯如棕榈酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、甘油硬脂酸酯等制成。抗生素悬浮于所述基质中。提供稳定涂覆生物活性剂的植入物的另一方法是添加纤维至涂层用于提供纤维增强。这类纤维可以具有长度5μm的长度。迄今已知的提供涂层植入物的方法因为一个或多个原因具有几个缺点。例如，当使用包含包埋于聚合物中的抗微生物剂的涂层时，植入之后释放入组织的抗微生物剂的量是有限的，因此不能保证有效预防细菌感染。此外，过去应用的许多聚合物可能降解并释放单体，这可能引起其他健康并发症。此外，应当避免使用载体，因为剪切力的转移通过中间层进行，减少主要稳定性。而且，制造者应用抗微生物剂为植入物增加非常高的成本。结果，仅有少量预涂覆装置是可商购的。另一问题是涂层的稳定性，这可以大大减少涂覆植入物的保质期。因此，仍需要提供具有抗微生物涂层的植入物用于治疗和预防细菌感染，其可以以合理的成本生产并且其特征还在于合理的保质期。还需要不妨碍骨愈合并且对植入物-骨界面没有任何负面影响的植入物。通过权利要求1的具有包含涂层的表面的植入物以及权利要求15的获得这样的植入物的方法实现这个目的。因此，提供具有表面的植入物，其中所述植入物包含涂层，所述涂层在所述植入物的至少部分所述表面上，其中所述涂层包含互相毗邻的至少两个涂覆层的生物活性化合物。根据本专利技术，本专利技术的植入物可在包含以下步骤的方法中获得：-提供具有表面的植入物，-提供第一悬浮液，其包含在第一溶剂中的至少一种第一生物活性化合物，其中所述第一生物活性化合物在所述第一溶剂中是不溶的或仅部分可溶的，-将包含所述至少一种第一生物活性化合物的所述第一悬浮液施加在至少一部分所述植入物表面上，形成第一涂覆层；-干燥所述第一涂覆层，-提供第二溶液，其包含在第二溶剂中的至少一种第二生物活性化合物，其中所述第二生物活性化合物在所述第二溶剂中是可溶的或易溶的；-将包含所述至少一种第二生物活性化合物的所述第二溶液施加在所述第一涂覆层上，形成第二涂覆层，以及-干燥所述第二涂覆层。因此，将所述至少两层生物活性化合物以迭代过程施加，其中在第一步中，将所述至少一种第一生物活性化合物施加在所述植入物表面，特别是金属植入物表面，并且在中间干燥所述第一涂覆层之后，将所述至少一种第二生物活性化合物施加在所述第一涂覆层上。因此，包含所述至少一种第一生物活性化合物和至少一种第二生物活性化合物的层可以形成单独的层或者还可以形成至少部分重叠的层。还可以这样描述所述涂层：外(第二)层隐藏所述植入物表面上的内(第一)层。令人惊讶地发现，当应用这样的将至少两种生物活性化合物施加在植入物表面的迭代过程时，所述涂层很好地附着至所述植入物，并且形成包含至少两种生物活性化合物的稳定涂覆层。如实施例所述，在磨损试验中显示涂层的附着力提高。这在一种生物活性化合物(例如形成所述第一涂覆层的至少一种生物活性化合物)在通常使用的诸如低级有机醇的有机溶剂和/或水中具有低溶解度的某些情况下特别显著。在这种情况下，利用悬浮液将所述第一生物活性化合物施加在所述植入物表面，即，所述第一生物活性化合物仅有限程度地溶解在所使用的溶剂中，从而将固体而不是液体施加在的的植入物表面。例如，所述第一生物活性化合物在常用有机溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇或异丙醇中是几乎不溶的。甚至在具有诸如醇的有机溶剂的水性溶液中，溶解度也是有限的。在这类情况下，所述第一生物活性化合物在水性溶液中的溶解度低于1mg/ml，优选低于0.8mg/ml，特别优选低于0.5mg/ml。例如，所述第一生物活性化合物在水/异丙醇混合物中的溶解度非常低(例如在异丙醇/水2:1V/V中的溶解度少于0.8mg/ml)。所述第一生物活性化合物在水中的溶解度可以小于5mg/ml，优选小于4mg/ml，特别是小于3mg/ml。但是，使用水作为所述第一生物活性化合物的唯一溶剂不是优选的，因为干燥过程会被延长并受阻。此外，所述第一生物活性化合物在所述悬浮液中的粒径优选小于15μm，优选小于10μm，最优选小于5μm。例如悬浮液可以利用高压匀浆器获得。结果，所述第一生物活性化合物在所述植入物表面上形成(在干燥之后)片状、粉末状涂层，其可以很容易擦掉。所述第一涂覆层还可以描述为斑状粉末涂层；即，不连续的涂覆层。相反，包含所述至少一种第二生物活性化合物(其在所述第二溶剂中是可溶的)的所述第二涂覆层形成几乎连续的涂覆层；即，连续涂层表面。所述第二涂覆层隐藏或粘合所述植入物表面上的第一层。形成所述第一涂覆层的第一生物活性化合物的悬浮液的溶剂或悬浮剂(suspensionmeans)可以选自非极性溶剂如烷、烯、醚、羧酸酯，极性溶剂如水或有机醇或者它们的混合物。特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、水或它们的混合物。用于形成所述第一层的至少一种第一生物活性化合物(和可能的其他生物活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
植入物，所述植入物具有包含涂层的表面，所述涂层在所述植入物的至少部分所述表面上，其中所述涂层包含互相毗邻的至少两个涂覆层的生物活性化合物，所述植入物可在包含以下步骤的过程中获得：‑提供具有表面的植入物，‑提供第一悬浮液，其包含在第一溶剂中的至少一种第一生物活性化合物，其中所述第一生物活性化合物在所述第一溶剂中是不溶的或部分可溶的，‑将包含所述至少一种第一生物活性化合物的所述第一悬浮液施加在至少部分所述植入物表面上，形成第一涂覆层；‑干燥所述第一涂覆层，‑提供第二溶液，其包含在第二溶剂中的至少一种第二生物活性化合物，其中所述第二生物活性化合物在所述第二溶剂中是可溶的或易溶的；‑将包含所述至少一种第二生物活性化合物的所述第二溶液施加在所述第一涂覆层上，形成第二涂覆层，以及‑干燥所述第二涂覆层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.22 DE 102015213855.01.植入物，所述植入物具有包含涂层的表面，所述涂层在所述植入物的至少部分所述表面上，其中所述涂层包含互相毗邻的至少两个涂覆层的生物活性化合物，所述植入物可在包含以下步骤的过程中获得：-提供具有表面的植入物，-提供第一悬浮液，其包含在第一溶剂中的至少一种第一生物活性化合物，其中所述第一生物活性化合物在所述第一溶剂中是不溶的或部分可溶的，-将包含所述至少一种第一生物活性化合物的所述第一悬浮液施加在至少部分所述植入物表面上，形成第一涂覆层；-干燥所述第一涂覆层，-提供第二溶液，其包含在第二溶剂中的至少一种第二生物活性化合物，其中所述第二生物活性化合物在所述第二溶剂中是可溶的或易溶的；-将包含所述至少一种第二生物活性化合物的所述第二溶液施加在所述第一涂覆层上，形成第二涂覆层，以及-干燥所述第二涂覆层。2.权利要求1的植入物，其特征在于，所述第一和第二生物活性化合物选自抗生素、止痛药、抗凝物质、肝素、激素、细胞生长抑制物质、生长因子以及炎症抑制剂。3.权利要求1或2的植入物，其特征在于，所述第一涂覆层包含超过一种生物活性化合物，特别是包含两种或三种生物活性化合物。4.前述权利要求中任一项的植入物，其特征在于，与所述植入物表面相邻的所述至少一个第一涂覆层包含至少一种抗生素，所述抗生素选自影响细菌细胞壁或其合成的抗生素。5.权利要求4的植入物，其特征在于，所述选自影响细菌细胞壁或其合成的抗生素的至少一种抗生素选自糖肽，特别是万古霉素或替考拉宁、磷霉素和多肽，特别是杆菌肽和达托霉素。6.前述权利要求中任一项的植入物，其特征在于，排列在所述第一涂覆层上的第二涂覆层包含选自细菌RNA聚合酶抑制剂的至少一种抗生素。7.权利要求6的植入物，其特征在于，所述抗生素选自安沙霉素类，特别是利福霉素类。8.前述权利要求中任一项的植入物，其特征在于，与所述植入物表面相邻的第一涂覆层包含磷霉素，而且...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·卡蒂挨，H·曼内尔，N·巴拉诺夫斯基，
申请(专利权)人：德国拜尔迈特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE