缓释组合物及制备药用组合物的方法技术

本发明专利技术涉及含有效量吗啡或其药学上可接受的盐作活性部分的缓释药用制剂，它适宜口服，一日一次，口服后１. ０至６小时达到血浆浓度峰值，其特征在于：Ｍ－６－Ｇ代谢物或吗啡的Ｗ↓［５０］在４和１２小时之间；涉及该制剂的制备方法；涉及含吗啡或其药学上可接受的盐的缓释多重颗粒及其制备方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改进缓释组合物，更具体地说，本专利技术涉及含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的缓释可口服单位剂型。本专利技术还概括地涉及可口服剂型的制备方法，所述可口服剂型优选缓释颗粒剂/多重颗粒剂(multiparticulates)和压制的多重颗粒剂，例如直径在0.1-3.0mm范围的多重颗粒剂;本专利技术方法以意想不到的高产率提供多重颗粒剂。吗啡是鸦片类镇痛剂，可用于治疗疼痛，尤其是减轻剧烈的疼痛。含吗啡的缓释形式的组合物目前市售的为所谓“一日两次”制剂，即该制剂的活性可持续12小时或更长时间，因此需每天服两次。本专利技术的一个目的是提供含吗啡的缓释可口服单位剂型，该剂型的有效活性持续时间为24小时或更长时间，因此适于每日服用一次。按照本专利技术，已令人惊讶地发现持续24小时或更长时间的有效治疗活性可以得自含吗啡的缓释制剂，该制剂在服用后相当快地达到体内血浆浓度峰值;即在服用后1.0至6小时达到体内血浆浓度峰值，优选1至4小时，例如1至3.5小时。因此，本专利技术组合物的一个实施方案提供含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的可口服的缓释单位剂型，该制剂在服用后1至6小时、优选1至4小时(例如1至3.5小时)达到血浆浓度峰值。已发现在一组例如n＝5的健康志愿受试者中，这样的剂型在禁食状态下按单剂量服用时，在1至4.25小时内达到中点tmax值。若以硫酸吗啡形式服用吗啡并且血浆分析方法为高效液相色谱法，吗啡的血浆浓度峰值(每ml血浆)优选为所口服硫酸吗啡量的0.5×10-7至7.5×10-7倍。若服用吗啡碱或除硫酸盐以外的其它盐，所服药物与血浆浓度峰值的优选比率应根据所述碱或盐的分子量来调整。按照本专利技术的单位剂型应含足够的吗啡或其盐，以得到持续至少24小时的治疗活性。吗啡或其盐在任何一个具体剂型中的实际量当然应取决于一些变量，包括(ⅰ)预计在任何一次欲服用的剂型的数量，和(ⅱ)对任何具体病人的预计剂量。但为方便起见，按照本专利技术的单位剂型将含10至500mg吗啡(按硫酸吗啡计)，因此，例如，按照本专利技术的典型单位剂型含20、30、60、90、120、150和200mg吗啡(按以上计)。吗啡-6-葡糖苷酸(以下为M-6-G)是个已知的吗啡的代谢产物，而且它本身就具有强镇痛性能，所述镇痛性能至少可与吗啡的相比。按照本专利技术的另一方面，我们发现，含有效量吗啡或其药学上可接受的盐并持续至少24小时有效的药用制剂的特点在于对于M-6-G代谢产物的W50在4至12小时之间，并且M-6-G的tmax优选在1至6.5小时的范围之内，更优选3至6.5小时，甚至更优选3.5至6小时。参数W50定义为在50%Cmax时血浆曲线图(plasma profile)的宽度，即血浆浓度等于或大于峰浓度的50%时的持续时间。该参数通过所观测数据的线性内插法来测定，它代表在该血浆曲线图中第一个(或唯一的)上升交叉点和最后一个(或唯一的)下降交叉点之间的时间差。令人惊讶的是，我们已观察到，具有M-6-G的W50在特定范围之内的特点的本专利技术制剂的特点通常也在于吗啡的W50在相似的范围之内。因此，根据本专利技术的另一个优选情况，含有效量吗啡或其药学上可接受的盐且持续至少24小时有效的药用制剂的特点在于对于吗啡的W50在4至12小时之间，而且优选在服用后1至6.5小时范围内具有tmax，更优选1至4小时，例如1至3.5小时。按照本专利技术该方面的优选制剂的特点在于在将其给禁食状态的病人服用时具有以上参数。M-6-G和吗啡的优选的W50值在约5.5至12或5.5至11或甚至6至10小时的范围内。本专利技术制剂的Cmax具有剂量依赖性。例如，含60mg硫酸吗啡的优选实例在以单剂量形式服用时，其特征在于M-6-G的Cmax在65mg/ml至150ng/ml的范围之内。另一个这样的优选实例的特点在于吗啡的Cmax在7.5至20ng/ml的范围之内。将这里所描述的一个优选实例，单剂量给5个禁食志愿受试者服用后发现，吗啡和M-6-G的W50在5.5至12小时的范围之内。已经发现，这样的剂量单位的一个实例在以单剂量形式给一组有例如n＝5个健康志愿受试者在禁食状态下服用时，M-6-G的中点tmax值在3.5至6小时范围内，例如4至6.0小时，而吗啡的中点tmax值在2.5至5小时范围内。按照本专利技术已进一步发现，要获得期望的吗啡和M-6-G的血浆浓度峰值时间并在至少24小时的时间中提供有效活性，该制剂的体内释放特性(用改良的Ph.Eur.Basket法于100转/分钟在900ml含0.05%W/V吐温80的水性缓冲液(pH6.5)中于37℃测定)优选以下所列 在附图中附图说明图1至5是5名志愿受试者在服用本专利技术制剂后，每个志愿者中的吗啡和M-6-G的血浆曲线图。图6为图1至5中所示结果得出的吗啡和M-6-G的平均血浆曲线图。图7为用已知的控释吗啡制剂在9个志愿受试者中所获得的吗啡和M-6-G的平均血浆曲线图。本专利技术组合物可以多种形式来提供，例如片剂或含有颗粒的胶囊剂、球或丸剂。所述组合物通常包括活性成分(吗啡或其盐)以及可用来改进所述活性成分释放的稀释剂。按照本专利技术，单位剂量形式的优选形式包括装有多重颗粒的胶囊，所述多重颗粒主要包括所述活性成分、疏水性易熔载体或稀释剂，并可包括亲水性的释放调节剂。具体来讲，所述多重颗粒优选按这样的方法来制备，即该方法主要包括制成干燥的活性成分和易熔控释物质的混合物，然后将该混合物在高速混合器中以某一速度进行机械加工，并提供足够的能量给所述易熔物质以将其熔化或软化，由此形成含有活性成分的多重颗粒。将得到的多重颗粒适当过筛并冷却，得到颗粒大小在0.1至3.0mm优选0.25至2.0mm范围内的多重颗粒。这种优选且新的方法在下文中描述，它适于工业生产含吗啡或其它活性物质的剂量单元。已发现，若使用这样的生产技术，要最容易地获得所需的释放特性(如上所述的体内的和体外的)，欲生产的组合物应包括两个主要成分，即(a)活性成分(吗啡或其盐);和(b)疏水性易熔载体或稀释剂;可同时包括(c)控释组分，包括水溶性易熔物质或可溶性或不溶性有机或无机物质的颗粒。我们已发现，在所述组合物中活性成分的总量可以在很宽的范围内变动，例如为10至60%。所述疏水性易熔组分(b)应是诸如天然的或合成的蜡或油之类的疏水物质，例如氢化植物油或氢化蓖麻油，而且熔点宜为35至100℃，优选45至90℃。调节释放的组分(c)若是水溶性易熔物质，宜为聚乙二醇，若是颗粒性物质，宜为药学上可接受的物质，例如磷酸二钙或乳糖。吗啡的含量较低如在10-30%(重量)之间时，需要掺入少量的调节释放的组分，例如5-15%(重量)聚乙二醇6000，以得到令人满意的体外释放速度。当药物载量较大时，例如40至60%(重量)，特别令人惊讶的是，只需要掺入非常少量的聚乙二醇，例如0.01至1%(重量)，来调节体外释放速度。或者，可将吗啡(或其盐)配制(例如经干法或湿法制粒或通过混合)成由除易熔成分外的成分制成的控释混合物。可包含在控释基质中的适宜物质包括，例如(a)亲水性或疏水性聚合物，例如树胶类，纤维素醚类，蛋白质衍生的物质，锦纶，丙烯酸树脂类，聚乳酸，聚氯乙烯，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸-邻苯二甲酸纤维素。在这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可口服的含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的缓释单位剂型，该组合物在服用后１. ０至６小时给出血浆浓度峰值。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J希菲尔德，TJ克诺特，ST莱斯利，STA马尔考斯卡，RB米勒，DA普雷特，KJ史密夫，M查辛，P戈登海姆，小F佩迪，R萨克勒，B奥斯拉克，R凯科，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]