司立吉林在制备用于预防或治疗外周神经病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及用于缓解与外周神经病相关的症状的方法。这种神经病可以由基因遗传性疾病、系统性疾病或接触毒性药剂所导致。通过给予药物司立吉林可以获得症状的减退或消除。本发明专利技术还涉及通过与司立吉林一起给予公知对外周神经有毒性作用的化疗剂而治疗患癌症病人的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于预防或缓解与由疾病或接触毒性药剂、例如一种化学治疗细胞毒性剂而导致的与外周神经病相关的症状的医疗方法。通过给予药物司立吉林可以达到症状的减退或消除。
技术介绍
外周神经病与各种因素有关，包括遗传获得性疾病、系统性疾病或与毒性药剂接触。它本身可以作为运动、感觉、感觉运动或自主神经的机能障碍而显现。在最重要的毒性药剂中导致外周神经病的是治疗剂，特别是那些用于治疗肿瘤疾病的药剂。在某些情况中，外周神经病是一种癌症治疗的主要并发症并且是限制给予患者的化疗药物的剂量的主要因素(Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991))。这对于通常给予的药剂顺铂、紫杉醇和长春新碱来说是准确的(Broun等，《美国临床肿瘤学杂志》(Am.J.Clin.Oncol.)16:18-21(1993)；Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991)；Casey等，《大脑》(Brain)96:69-86(1973))。用于预防或缓解剂量限制性外周神经病理副作用的相同方法要求对患者给予更高、更有疗效的这些化疗药物的剂量、即这类化疗药物的治疗功效一般是剂量的函数且由此增加剂量可提高患者的存活率(Macdonald,《临床神经病学》(Neurologic Clinics.)9:955-967(1991)；Oxols,《肿瘤学研究会》(Seminars in Oncology)16，增刊6:22-30(1989))。除了提高癌症化疗有效性的潜力以外，用于治疗外周神经病的相同新方法在缓解患各种系统性疾病和遗传性疾病的患者的痛苦方面显然是由价值的。在许多情况中，外周神经系统中神经病的发展可导致机体衰弱或致命。尽管已将司立吉林广泛用于治疗帕金森病，但是以前还没有认识到它在由毒性药剂导致的外周神经机能障碍的预防和治疗方面的有效性。本专利技术涉及依赖于这种令人惊奇和意外发现的方法以便减少或消除与外周神经机能障碍相关的症状。相关领域司立吉林是一种有效的、可选择的单胺氧化酶B(MAO-B)的不可逆抑制剂且已经报导它具有保护或挽救中枢神经系统神经元的作用。例如，在一种鼠眼神经压碎模型中，已经报导司立吉林可提高处于下垂蛋白危害中的视网膜神经节细胞的存活率(Buys等，《眼科及视觉度科学研究》(Inves.Opthalnol.Vis.Sci.)35:1484(1994))。还证实司立吉林对鼠脊柱运动神经元中轴切开术(axotomy)诱发的细胞死亡模型具有神经保护作用(Iwasaki等，《神经科学杂志》(J.Neuro.Sci.)125:11-13(1994))并可促使培养的脊柱索神经元中轴突派生(Iwasaki等，《神经病学年鉴》(Annals of Neurology)36:282-283(1994))。此外，已经报导司立吉林可提高在接触各种诸如MPP+、海人草酸或DSP-4这样的化学毒素后CNS神经元的存活率(Gelowitz等，《神经科学协会摘要》(Soc.Neurosci.Abstr.)20:246(1994)；Tatton等，《神经科学研究杂志》(J.Neurosci.Res.)31:394-400(1992)；Yu等，《神经化学杂志》(J.Neurochem.)63:1820-1828(1994))。就外周神经来说，已经报导司立吉林能够挽救轴切开术导致的(axotomized)鼠面部运动神经元(Salo等，《神经科学研究杂志》(J.Neurosci.Res.)31:394-400(1992))。近来授权的专利还提示可以将它在刺激创伤和非创伤性外周神经损害的肌神经移植中使用(美国专利号5,444,095)。专利技术概述本专利技术基于这样一种发现、即可将司立吉林用于预防或缓解与外周神经病相关的症状。具体地说，本专利技术提供了通过给予足够量的司立吉林而保护患者免受由毒性药剂导致的外周神经病或对这类患者进行治疗的方法，从而减少或消除了与这种神经病相关的一种或多种症状。一般来说，患者可以是人且毒性药剂可以是化疗剂、例如一种所给予用来治疗癌症的药剂。尽管本方法对于导致外周神经机能障碍的任何毒性化疗剂是有效的，但是它对于带有特别严重神经病性副作用的那些药剂是最有效的，诸如顺铂、紫杉醇(Paclitaxel)、长春新碱和长春碱。可将任何转运途径用于给药，但优选的途径是避免从胃肠道吸收司立吉林。因此，优选的转运方法是经皮、向颊、或舌下给药。优选的非口服的司立吉林的剂量是0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，以游离胺的重量为基准。当使用口服转运途径时，优选的剂量范围是0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天，以游离胺的重量为基准(一般是约10和50mg/天)。本专利技术还涉及通过给予足够量的司立吉林来治疗由基因遗传性疾病或系统性疾病导致的外周神经病患者的方法，以便减少或消除与该神经病相关的一种或多种症状。当在这种情况中外周神经病是因接触毒性药剂所致时，优选通过避免从胃肠道吸收药物的途径来给予司立吉林。经皮、向颊、或舌下的给药途径是优选的途径。此外，用于非口服给药途径的司立吉林的剂量应为0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，并且当口服给药时，优选的剂量范围是0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天。本专利技术还涉及通过以下方式治疗患癌症患者的方法a)按照有效延缓患者癌症发展的剂量给予公知对外周神经有毒性作用的化疗剂；b)按照有效预防、减少或消除与化疗剂相关的外周神经病的剂量对患者同时给予司立吉林；和c)增加化疗剂的个别或累积剂量、直到外周神经病达到不能接受的严重程度为止。个体剂量指的是在单位时间(例如按单一输注或注射的情况中)给予的化疗药物的量，而累积剂量是在治疗全过程中给予的化疗药物的总量。因此，通过增加个体剂量、延长治疗期限或既增加个体剂量又延长治疗期限均可以增加累积剂量。本专利技术提供了以下内容在将用于患有对所述药剂表现出剂量依赖性反应的癌症的患者治疗中的抗肿瘤剂的个别或累积剂量增至最大限度的方法中，改进措施包括同时给予足够量的司立吉林化合物以便允许所述药剂的个别或累积剂量达到最大限度而没有不可接受的毒害神经的副作用。本文所述司立吉林和化疗剂的“同时”给药指的是及时足量地给予药物以使它们的治疗作用重迭。术语“不可接受的严重程度”指的是患者出现无法耐受或患者的医师判定反映出神经病的副作用，这类神经病形成了对患者健康的严重威胁、使得化疗剂的剂量必需减少或中止。一般来说，患者可以是人。优选的化疗剂是顺铂、紫杉醇、长春新碱和长春碱。作为上述所讨论的方法，通过任何途径可以给予司立吉林，但一般优选的是避免通过胃肠道吸收的途径，例如经皮、向颊和舌下途径。司立吉林联同化疗剂的非口服剂量应为(优选)0.01mg/kg/天-0.15mg/kg/天，以游离胺的重量为基准。一般来说，口服给予司立吉林的患者应接受0.15mg/kg/天-0.75mg/kg/天的剂量。专利技术的具体描述在下列描述中，将对医学和药物学领域的技术人员来说是众所周知的各种方法学作为参考。这类方法学在陈述这些学科一般机理的标准参考著作中进行了描述。A．定义外周神经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗由需要这类预防或治疗患者中毒性药剂导致的外周神经病的方法，所述的方法包括： 对所述患者给予足够量的司立吉林以便预防、减少或消除一种或多种与所述外周神经病相关的症状。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G波波塔斯，
申请(专利权)人：萨默塞特药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]