一种医药组合物，其中，除一种或多种任选的药物上可接受的赋形剂或载体外，还含有一定量的去甲司来吉兰、内去甲司来吉兰或其混合物，使得定期给药的、所述组合物的一个或多个单元剂量能有效治疗对其给药所述一个或多个单元剂量的受治疗者的一种或多种司来吉兰反应性疾病或病症。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
应用去甲司来吉兰的方法和医药组合物专利
本专利技术涉及使用司来吉兰(Selegiline)代谢物即去甲司来吉兰及其对映体内去甲司来吉兰的方法和医药组合物。具体地说，本专利技术提供这些药剂用于司来吉兰反应性疾病和病症的组合物和方法。专利技术背景两种独特的单胺氧化酶是技术上已知的：单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。给这些酶编码的cDNA显示不同的启动子区域和独特的外显子部分，表明它们是在不同的基因位置上独立编码的。此外，这两种蛋白质的分析已经显示其各自氨基酸顺序的差异。已发现能选择性抑制MAO-B的第一种化合物是R-(-)-N-甲基-N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯基丙烷，也称为L-(-)-狄普尼尔(deprenyl)、R-(-)-狄普尼尔或司来吉兰。司来吉兰有如下结构式：司来吉兰在MAO-B抑制方面的选择性对于其经口给药的安全性形象是重要的。苯环丙胺(三十多年前引进但随后因其严重的高血压副作用而被淘汰的一种MAO抑制剂)，与司来吉兰相反，是一种非选择性的MAO抑制剂。苯环丙胺的急性毒性起因于MAO-A的抑制，这干扰了酪胺的代谢。酪胺通常是在胃肠道中由MAO-A代谢的，但当MAO-A受抑制时，在食用含酪胺食品如奶酪、啤酒、鲱鱼等之后酪胺吸收就会增加。这导致儿茶酚胺释放而会引起高血压危机，产生“奶酪效应”。Goodman和Gilman把这种效应表征为与MAO-A抑制剂相联系的最严重毒性效应。司来吉兰的代谢物之一是它的N-去甲类似物。在结构上，这种去-->甲司来吉兰代谢物是下式仲胺的R-(-)-对映体形式：在此之前，人们还不知道去甲司来吉兰有药物上有用的，与MAO有关的效应，即对MAO-B的强烈和选择性抑制效应。在确定去甲司来吉兰对于本专利技术目的的有用性的过程中，更完全地表征了去甲司来吉兰与MAO有关的效应。这种表征已经确定，去甲司来吉兰有极微弱的MAO-B抑制效应，而且与司来吉兰相比，在对MAO-B的选择性方面无任何优势。例如，本表征确定了司来吉兰在人体血小板中对MAO-B的IC50值为5×10-9M，而去甲司来吉兰的IC50值为4×10-7M，表明后者作为MAO-B抑制剂的药效比前者小大约80倍。在测定大鼠皮质富线粒体级分中MAO-B和MAO-A的抑制作用的下列数据中可以看到类似特征： 表1 司来吉兰和去甲司来吉兰对MAO的抑制作用 浓度 抑制百分率 司来吉兰 去甲司来吉兰 0.003μM 0.010μM 0.030μM 0.100μM 0.300μM 1.000μM 3.000μM 10.000μM 30.000μM 100.000μM MAO-B 16.70 40.20 64.70 91.80 94.55 95.65 98.10 - - - MAO-A - - - - 9.75 32.55 65.50 97.75 - - MAO-B 3.40 7.50 4.60 6.70 26.15 54.73 86.27 95.15 97.05 - MAO-A - - - - 0.0 0.70 4.10 11.75 - 56.10-->从上表显而易见，司来吉兰作为MAO- B抑制剂的药效相对于MAO-A而言强大约128倍，而去甲司来吉兰作为MAO-B抑制剂的药效相对于MAO-A而言只强97倍。因此，去甲司来吉兰显然有与司来吉兰大致相等的、对MAO-B的选择性(与MAO-A相比)，尽管药效大大降低。用大鼠脑组织得到了类似结果。司来吉兰显示出对MA0-B的IC50值为0.11×10-7M，而去甲司来吉兰的IC50值为7.3×10-7M，表明去甲司来吉兰作为MAO-B抑制剂的药效比司来吉兰小大约70倍。两种化合物在抑制大鼠脑组织中的MAO-A方面部显示出低药效，司来吉兰为0.18×10-5，去甲司来吉兰为7.0×10-5。因此，在抑制MAO-A方面，去甲司来吉兰的药效比司来吉兰小大约39倍。根据其如上所述的药物形象，作为MAO-B抑制剂的去甲司来吉兰，无论在药效上还是在选择性上，与司来吉兰相比均不提供任何优势。相反，上述离体试验数据表明，去甲司来吉兰作为MAO-B抑制剂的用量大约需要司来吉兰数量的70倍。Heinonen，E.H.等人报告了去甲司来吉兰作为活体MAO-B抑制剂的药效(“去甲司来吉兰，即司来吉兰的一种代谢物，是人体实验对象中MAO-B的一种不可逆抑制剂”，见学术论文集《帕金森病治疗中的司来吉兰》，图尔库大学神经学系统研究报告，芬兰图尔库，No.33(1995)，pp 59-61)。Heinonen认为，活体中去甲司来吉兰的MAO-B抑制效应只有司来吉兰的约1/5，即达到与1.8mg司来吉兰相同的MAO-B效应将需要10mg去甲司来吉兰的剂量。已知司来吉兰对其有用的各种疾病和病症包括：抑郁症(美国专利4,861,800)；阿尔茨海默病和帕金森病，尤其通过使用经皮剂型，包括软膏剂、霜剂和膏药剂；黄斑变性(美国专利5,242,950)；年龄依赖性退化，包括肾功能和由空间学习能力证实的认识功能(美国专利5,151,449)；垂体依赖性库欣病(美国专利5,192,808)；免疫系统机能障碍(美国专利5,276,057)；和精神分裂症(美国专利5,151,419)。PCT公开的申请WO 92/17169公开了司来吉兰在治疗神经肌肉与神经变性疾病和治疗由于缺氧、低血糖、局部缺血发作或创伤而引起的中枢神经系统损伤方面的用途。尽管已知司来吉兰能有效地治疗上述病症，但要么不知道其准确数-->字，要么不知道其机制的性质或作用机制。然而，有证据表明，司来吉兰可能通过减少氧化性神经元损害、增加超氧化歧化酶的数量和/或减少多巴胺分解代谢来提供神经保护或神经元救援。例如，PCT公开的申请WO 92/17169报告说，司来吉兰是通过直接保持动物神经功能、防止其损失和/或给予其帮助而起作用的。司来吉兰对神经元细胞的生物化学效应已广泛进行了研究。例如，参阅Tatton等人“司来吉兰能中介神经元救援而不是神经元保护”，Movement Disorders 8(Supp1)：S20-S30(1993)；Tatton等人“垂死神经元的救援”，J.Neurosci.Res.30：662-672(1991)；和Tatton等人“(-)-狄普尼尔防止线粒体去极化和救援营养缺乏性细胞中的细胞死亡”，11 th Int’l Symp on Parkinson’s Disease，意大利罗马，3月26日-30日，1994年。已知司来吉兰当通过种类繁多的给药途径和剂型给实验对象给药时是有用的。例如，美国专利4,812,481(Degussa AG)公开了伴行的司来吉兰-金刚烷胺在口服、经口、经肠、经肺、经直肠、经鼻、经阴道、经舌、经静脉内、经动脉内、经心内、经肌内本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种医药组合物，其中，除一种或多种任选的药物上可接受的赋形剂或载体外，还含有一定量的去甲司来吉兰、内去甲司来吉兰或其混合物，使得定期给药的、所述组合物的一个或多个单元剂量能有效治疗对其给药所述一个或多个单元剂量的受治疗者的一种或多种司来吉兰反应性疾病或病症。2.按照权利要求1的组合物，用于经口给药。3.按照权利要求1的组合物，用于经皮给药。4.按照权利要求1的组合物，其中去甲司来吉兰以基本上纯粹的立体异构体形式使用。5.按照权利要求1的组合物，适用于进行神经元救援或神经元保神。6.按照权利要求1的组合物，适用于恢复和改善受治疗者的免疫系统功能。7.一种用于使患有司来吉兰反应性疾病或病症的受治疗者获得类似司来吉兰疗效的改进方法，该方法包括：以足以产生类似司来吉兰疗效的数量，对所述受治疗者施用去甲司来吉兰、内去甲司来吉兰或其混合物。8.按照权利要求7的方法，其中所述受治疗者是人。9.按照权利要求8的方法，其中内去甲司来吉兰以基本上纯粹的立体异构体形式用于治疗ADHD。10.按照权利要求7的方法，其中类似司来吉兰疗效是神经元救援或神经元保护。11.按照权利要求7的方法，其中类似司来吉兰疗效是免疫系统功能的改善或恢复。12.哺乳动物中由神经元变性或神经元创伤产生的病症的治疗方法，该方法包括以按单剂量制或多剂量制给药的、每千克哺乳动物体重至少约0.0015mg(以游离仲胺为基准计算...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·D·布路梅，A·R·迪桑托，
申请(专利权)人：萨默塞特药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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