医药治疗制造技术

使人体中尿酸水平降低的方法，包括对有此需要的人给药治疗有效量的通式Ⅰ化合物 Ｈ↓［３］Ｃ＊ＨＣＨ↓［２］ＣＨＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］ Ⅰ 包括其对映体及其药物上可接受的盐，式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是Ｈ或甲基，和与其配合的药物上可接受的稀释剂或载体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种降低人体中尿酸水平的方法。按照本专利技术，提供的是一种降低人体中尿酸水平的方法，其中包括向有这种需要的人给药治疗有效量的通式Ⅰ化合物， 包括其对映体及其药物上可接受的盐，式中R1和R2独立地是H或甲基，并配合药物上可接受的稀释剂或载体。抑郁症治疗中通式Ⅰ化合物例如〔N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺〕(或者N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺)及其盐的制备与使用详见英国专利说明书2098602。通式Ⅰ化合物例如〔N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺〕及其盐在帕金森病治疗中的用途详见欧洲专利No.282206。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺及其盐在大脑功能失调治疗中的用途详见美国专利No.4939175。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐在肥胖治疗中的用途详见欧洲专利No.397831。这种化合物的一种特别好的形式是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物(西布曲明(sibutramine)盐酸盐一水合物)，详见欧洲专利No.230742。N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺及其盐用于改善有受损葡萄糖耐量或非胰岛素依赖型糖尿病的人的葡萄糖耐量的用途，详见PCT申请公报WO95/20949。熟悉本门技术的人员也许知道，通式Ⅰ化合物可以作为与药物上可接受的酸的盐存在。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐〔例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物〕、琥珀酸盐、苯甲酸盐及其与谷氨酸等氨基酸的盐。通式Ⅰ化合物及其盐可以呈溶剂合物(例如水合物)形式存在。熟悉本门技术的人员将会知道，通式Ⅰ化合物包含一个手性中心。当一种通式Ⅰ化合物包含一个单一手性中心时，它可能以两种对映体形式存在。本专利技术包括个体对映体和对映体混合物的用途。这些对映体可以用熟悉本门技术的有人员已知的方法解析，例如，通过生成可以诸如用结晶法分离的非对映体盐或配合物；通过生成可以诸如用结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映体衍生物；一种对映体与一种对映体专性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离改性和未改性的对映体；或者手性环境中的气-液或液相色谱法，例如，在一种手性支撑体例如有结合手性配体的二氧化硅上或在一种手性溶剂的存在下。要知道的是，在所希望的对映体用以上所述分离程序之一转化成另一种化学实体的情况下，需要一个进一步的步骤来释放出所希望的对映体形式。替而代之的是，可以通过用旋光性试验、基质、催化剂或溶剂进行的不对称合成，或通过利用不对称转化而使一种对映体转化成另一种对映体，来合成特定的对映体。令人惊讶的是，现在已经发现，通式Ⅰ化合物有使人体中尿酸水平降低的能力，因而有作为尿酸降低剂的效用。这种活性的存在表明，通式Ⅰ化合物可用于治疗和预防尿酸水平偏高的症状，例如高尿酸血和痛风。这些化合物也可能可用于降低有冠状心脏病或有发展冠状心脏病危险的人体内的尿酸水平。较好的是，本专利技术提供一种治疗和/或预防痛风或高尿酸血的方法，包括向有此需要的人给药一种与药物上可接受的稀释剂或载体配合的、治疗有效量的通式Ⅰ化合物。本专利技术进一步包括通式Ⅰ化合物 包括其对映体及其药物上可接受的盐，式中R1和R2独立地是H或甲基，用于制造一种能使人体中例如患有痛风、高尿酸血或冠状心脏病或有发展这些疾病的较大风险的人体内的尿酸水平的药物的用途。较好的是，这种药物用于治疗和/或预防尿酸水平偏高的病症，例如高尿酸血或痛风。这些化合物也可以用于降低患有冠状心脏病或有发展冠状心脏病风险的人体内的尿酸水平。通式Ⅰ的特定化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺、N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N-甲基胺、和1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺，包括外消旋体、各种对映体及其混合物，及其药物上可接受的盐。较好的通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。这种盐酸盐的一种较好形式是其一水合物。通式Ⅰ化合物可以用已知的任何一种药物剂型给药。该化合物的给药量取决于许多因素，包括患者的年龄、病症的严重性和患者的既往病史，而且总是要在给药医师的医嘱范围内，但一般的设想是，该化合物的给药剂量范围为0.1～50mg、较好为1～30mg/日，以一个或多个剂量给药。经口剂型是本专利技术中使用的较好组合物，而且这些是这样的给药的已知药物形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂和水悬浮液剂或油悬浮液剂。这些组合物制备中使用的赋形剂是药剂师技术上已知的赋形剂。片剂可以从活性化合物与填料例如磷酸钙、崩解剂例如玉米淀粉料、润滑剂例如硬脂酸镁、粘结剂例如微晶纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮和技术上已知的其它任选成分的混合物，用已知方法对该混合物压片来制备。这些片剂，如果希望，还可以用已知方法和赋形剂包衣，该赋形剂可以包括使用了诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶性包衣剂。这些片剂可以熟悉本门技术的人员已知的方式配制，从而给出本专利技术化合物的缓释剂型。这样的片剂，如果希望，可以用已知方法，例如使用乙酸·邻苯二甲酸纤维素酯，来提供肠溶性包衣。类似地，含有活性化合物而有或无添加赋形剂的胶囊剂，例如硬的和软的明胶胶囊剂，可以用已知方法制备，且如果希望，还可以用已知方式提供肠溶性包衣。胶囊剂的内容物可以用已知方法配制，从而给出活性化合物的缓释剂型。这些片剂和胶囊剂可以方便地每个含有1～50mg活性化合物。其它经口给药剂型包括诸如在一种无毒悬浮剂例如羧甲基纤维素钠的存在下在一种水介质中含有活性化合物的水悬浮液，和在一种适用植物油例如花生油中含有本专利技术化合物的油悬浮液。这种活性化合物可以配制成有或无附加赋形剂的颗粒剂。这些颗粒剂可以由患者直接摄入，也可以先将它们添加到适用液体载体(例如水)中然后再摄入。这些颗粒剂可以含有崩解剂，例如由一种酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的一种泡腾偶合，以利于在液体介质中分散。有治疗活性的通式Ⅰ化合物可以配制成一种可以让患者含在嘴里的组合物，从而使该活性化合物能通过嘴粘膜给药。适用于经直肠给药的剂型是此类给药用的已知药物形式，例如，有可可脂或聚乙二醇基剂的栓剂。适用于非经肠给药的剂型是此类给药用的已知药物形式，例如无菌悬浮液剂或适用溶剂中的无菌溶液剂。局部给药用的剂型可以包含一种用来分散本专利技术的药理学活性化合物的基体，使得这些化合物能保持与皮肤的接触，以期经皮给药这些化合物。适用的经皮组合物可以这样制备使该药物活性化合物混合一种局部载体，例如矿物油、黄凡士林和/或一种蜡如石蜡或蜂蜡，以及一种潜在经皮促进剂，例如二甲基亚砜或丙二醇。替而代之的是，可以将活性化合物分散在一种药物上可接受的霜剂、凝胶或软膏基剂中。局部配方中活性化合物的含量应当是使得在该局部配方预期要在皮肤上滞留的期间内能输送治疗有效量的该化合物。有治疗活性的通式Ⅰ化合物可以配制成一种能以气雾剂形式分散到患者口腔或鼻腔中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．使人体中尿酸水平降低的方法，包括对有此需要的人给药治疗有效量的通式Ⅰ化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，式中R1和R2独立地是H或甲基，和与其配合的药物上可接受的稀释剂或载体。2．按照权利要求1的方法，其中，所述的人患有痛风或高尿酸血症。3．按照权利要求1或2的方法，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐。4．按照权利要求1或2的方法，其中，通式Ⅰ化合物是呈其一水合物形式的N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐。5．通式Ⅰ化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，式中R1和R2独立地是H或甲基，在制造一种用于降低人体中尿酸水平的药物方面的用途。6．按照权利要求5的用途，其中，该药物是用于治疗痛风或高尿酸血的药物。7．按照权利要求5或6的用途，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐。8．按照权利要求5或6的用途，其中，通式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物。9．用于降低人体中尿酸水平...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·F·克莱，S·P·琼斯，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：