司来吉兰或去甲基司吉兰在生产治疗创伤、烧伤、光照损害的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗创伤、烧伤和光照损害的皮肤的方法。该方法可用于人类和动物，并涉及给予含有司米吉兰和／或去甲基司米吉兰的组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
本专利技术涉及通过表面给予含有司来吉兰(seleginline)和/或去甲基司来吉兰(desmethylselegiline)的组合物来治疗创伤、烧伤或皮肤病损害的方法。本专利技术背景A．自由基自由基是在它们的外层轨道上具有一个或多个不成对电子的分子。这些电子的存在，结合分子寻求最低的稳定的能量状态的趋势，导致自由基高活性和通常短暂的寿命。在体内经常发现的自由基是氧、超氧化物阴离子和羟基基团。这些通常称作为“氧化剂”，并且常常是电子经过分子到分子的串联的结果。B．损伤和自由基损害如创伤和烧伤的损伤产生自由基，该自由基具有局部和全身两种作用。局部而言，自由基与组织缺血(Granger等，Gastroenterology81:22-29(1981)；Parks等，Gastroenterology82:9-15(1982))和再灌注损伤(Schiller等，Critical Care Med.21:S92-S100(1993))两者有关。全身而言，烧伤常常引起心、肺和肝脏机能障碍。研究人员已经发现当脂质过氧化作用(通常由自由基的活动引起)降低时可改善烧伤愈合(LaLonde等，J.Burns Care & Rehabilitation17:379-383(1996))。C．光照损害皮肤暴露于紫外线和光谱的可见部分的电磁辐射和离子辐射可导致皮肤细胞中蛋白质和DNA两者的损害。这种“光照损害”与非-黑素瘤皮肤癌、免疫功能抑制和光照老化(photoaging)的诱导有关。皮肤暴露于紫外线和离子辐射以及伴随的病理生物学改变与氧化剂的产生和抗-氧化剂水平及活性的降低密切相关(Stewart等，J.Inv.Dermatol.106:1086-1089(1996)；Darr等，Brit.J.Dermatol.127:247-253(1992))。具体地说，研究已显示在暴露于UVB辐射以后，表皮的超氧化物歧化酶活性和维生素C及维生素E的水平均降低。排出氧化剂(如通过外源性抗-氧化剂的应用)或阻止氧化剂产生(如通过减少暴露于离子辐射)能减轻或防止皮肤病损害。离子辐射的副作用包括水肿、血管扩张、真皮中淋巴细胞和中性粒细胞浸润、角质细胞角化不良和表皮海绵层细胞间水肿。D．利用抗-氧化剂去除自由基毒性已采用许多不同的策略试图阻止或减轻自由基损害。内源性抗-氧化剂，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶，可用来保护细胞膜，而药剂如抗坏血酸和谷胱甘肽则可用于保护细胞质。其它抗-氧化剂，如α-生育酚和维甲酸，也已被用于减轻自由基的作用。缺血后超氧化物歧化酶的应用阻止了伴有再灌注损伤的毛细血管通透性的增加(Granger等，Gastroenterology81:22-29(1981))，并且去除再灌注前和再灌注时产生的自由基可阻止或减轻多系统器官衰竭综合症的严重性(Schiller等，Critical Care Med.21:S92-S100(1993))。Stewart等已证明通过将含有抗-氧化剂如维生素C、亚硒酸盐或水溶性维生素E类物质的培养基补充到细胞周围，可减轻人角质细胞中UVB诱导的DNA损害(J.Inv.Dermatol.106:1086-1089(1996))。E．司来吉兰和去甲基司来吉兰单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)是在中枢神经系统和周围组织中发现的酶。MAO-A和MAO-B催化伯胺(包括神经活性和血管活性胺)的氧化脱氨作用，导致毒性自由基类物质和自由基产生的串联的形成。司来吉兰是一种有效的和选择性的单胺氧化酶B抑制剂，并且已报道具有保护或恢复中枢神经系统的神经元的作用(Knoll,Mount Sinai J.Med.55:67-74(1988))。尽管司来吉兰引起该作用的确切机制尚不清楚，有证据支持其可通过减轻由单胺氧化酶和/或其它氧化剂引起的氧化损害而提供神经保护或神经元修复(Jenner等，Neurology 47:S162-S170(1996))。在这点上，司来吉兰已显示出增加内源性抗-氧化剂超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性(同上)。去甲基司来吉兰，司来吉兰的代谢产物之一，与司来吉兰相比表现出较低的MAO-B抑制活性，并且在MAO-A的抑制方面，其活呈较大程度的降低。因此，期望去甲基司来吉兰可产生司来吉兰样的神经保护作用，并具有较低的伴随MAO-A抑制的副作用的危险。尽管司来吉兰已被用于治疗帕金森氏病，但其用作损伤如烧伤和创伤的治疗，以及用作减轻皮肤病损害如光照损害的治疗迄今尚不清楚。本专利技术涉及依靠给予司来吉兰或去甲基司来吉兰来加速愈合并减少这些疾病的相关并发症的方法。本专利技术概述本专利技术是基于含有司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的组合物能被用于创伤、烧伤和光照损害的皮肤的治疗这一发现。在烧伤和创伤的情况下，组合物应给予足够时期以促进上皮形成。在皮肤光照损害的情况下，所述组合物应给予足够时期以促进愈合，所述愈合以一种或多种与皮肤光照损害有关的症状的减轻作为依据。这些症状包括水肿、血管扩张、真皮中淋巴细胞和中性粒细胞浸润、角质细胞角化不良和表皮海绵层细胞间水肿。尽管本专利技术包括以任何途径给药，但优选含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的局部组合物以表面方式给药。局部使用的组合物可以喷雾剂、贴片、软膏、霜剂、洗剂或凝胶的方式给予。如此处使用的，术语“去甲基司来吉兰”既表示所述药物的R(-)对映体形式、所述药物的S(+)对映体形式，也表示两者的外消旋混合物。在进行本方法时，可以采用基本上无所述S(+)对映体的所述R(-)对映体，反之亦然。如果一种对映体构成少于10％的合并的去甲基司来吉兰对映体，其基本上是缺乏的。组合物可以含有水、悬浮剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。它们可直接施用于患者的皮肤，或者它们可作为贴片的部分使用。尽管并非优选，非-表面途径给药也符合本专利技术，并且可以被采用。当非-口服使用时，司来吉兰或去甲基司来吉兰的剂量至少应为每公斤体重0.015mg，以游离仲胺为基础计算，根据给药途径和治疗后的反应，可逐步使用更高的剂量。通常，非-口服日剂量为大约0.10mg/kg，并可增加到大约1.0mg/kg(所有这些剂量再次以游离仲胺为基础计算)。本专利技术详述在以下描述中，将提及医药领域中技术人员熟知的多种方法学。在阐述这些方法的一般原理的标准参考著作中描述了这些方法学。除非另外指明，否则该描述仅适用于司来吉兰，以及去甲基司来吉兰的所有对映体形式。剂量用于本专利技术目的的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的最佳日剂量取决于本领域中已知的方法，该方法以临床情况为基础，如损伤的严重性、接受治疗的患者的状况、期望的治疗反应和给予患者或动物的伴随的治疗。然而，一般希望主治医生或兽医使用含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间(优选1×10-9摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间)浓度的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的局部用组合物。应给予足够的组合物以完全覆盖个体皮肤上的损害区域。如果医生选择非-口服途径给予，至少应每日给予至少0.015mg/kg的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰，更本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患者中治疗创伤的一种方法，其包括在足以促使所述创伤上皮形成的时间段内将含有司来吉兰（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）和／或去甲基司来吉兰（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）的组合物给予所述患者。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MG雷斯尼克，
申请(专利权)人：萨默塞特药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]