新型苯并噻吩药用化合物制造技术

通式Ⅰ的化合物及其可药用的盐类， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］为Ｈ、ＯＨ、卤素、ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、ＯＣＯ（芳基）、ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］烷基）、ＯＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、ＯＣＯＯ（芳基）、ＯＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或ＯＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］； Ｒ↓［２］为芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或４－环己醇； Ｒ↓［３］为Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］或Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［３］； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］任选地为ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］及与其相连的氮原子结合成哌啶、吗啉、吡咯烷、３－甲基吡咯烷、３，３－二甲基吡咯烷、３，４－二甲基吡咯烷、吖庚因或２－甲基哌啶； Ｒ↓［６］为＝Ｃ＝ＣＨ↓［２］、＝ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、＝ＣＨ（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基）、＝Ｃ＝ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、＝ＣＨ（芳基）、＝Ｃ（ＯＨ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、＝Ｃ（ＯＨ）（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基）、＝Ｃ（ＯＨ）芳基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型苯并噻吩药用化合物本专利技术涉及药物化学和有机化学领域，提供一类新型苯并噻吩化合物。这些化合物可用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变、子宫内膜异位症和动脉平滑肌细胞增生。“绝经后综合症”一词用于描述妇女正在进行或已完成生理性变态即众所周知的绝经时，经常困扰她们的多种病理情况。虽然这一词用于考虑多种病理情况，但绝经后综合症的三种主要效应是长期医学关注的出发点，这三种效应即骨质疏松症、心血管效应(如高血脂)、雌激素依赖性癌症(尤其是乳腺癌和子宫癌)。骨质疏松症描述了一组由不同病因引起的疾病，但其特征均为单位体积骨量的净减少。这种骨量的减少及所引起的骨折导致骨骼不能对身体提供足够的结构支持。骨质疏松症最常见一种类型与绝经相关。大多数妇女在月经停止后三到六年内其骨松质腔减少了大约20％至60％的骨量，这种骨量的快速减少一般同骨吸收与形成循环的增进有关，但吸收循环占优势，其结果就是骨量的净减少。骨质疏松症是妇女绝经后一种常见而严重的疾病。仅在美国估计就有两千五百万妇女受这种疾病的折磨。骨质疏松症的后果不仅是对个体有害，而且由于其病程长，以及其后遗症使得病人需要长期而广泛的供养(入院治疗和家庭护理)，因而造成大量的经济损失，尤其在年龄更大的病人中更是如此。而且，虽然一般认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年妇女中有20％至30％的死亡率与髋部骨折有关。这一死亡率中很大一部分直接与绝经后骨质疏松症有关。绝经后骨质疏松症中骨内最易受损的组织是骨小梁，这一组织通常被称作骨松质，主要集中在骨的两端(靠近骨连接)和脊柱的椎骨中。骨松质的特征是内部为小的相互联接的骨前质结构，而更坚固浓密的皮层组织组成骨的外层及中轴。小梁组织内部联接的网状结构给-->予外部皮层结构以侧向支持，这对于整个结构的生物机械强度是至关重要的。绝经后骨质疏松症主要是骨小梁的净吸收和净减少从而导致骨的衰退和骨折。由于绝经后妇女骨小梁的减少，最常见的骨折与那些高度依赖于骨小梁支持的骨相关就不奇怪了，例如椎骨、重量支承型骨如股骨和前臂骨的颈部。事实上，髋骨骨折、科勒斯骨折、椎骨粉碎性骨折是绝经后骨质疏松症的标志。当今，唯一被广泛接受用于治疗绝经后骨质疏松症的方法是雌激素替代疗法，虽然这种疗法一般是成功的，但患者的顺应性很低，这主要是因为雌激素疗法经常产生一些不必要的副作用。在绝经前，与同年龄的男子相比，多数妇女较少发生心血管疾病。然而绝经后，妇女心血管疾病的发病率逐渐增加，赶上男子的发病率。这种保护作用的丧失与雌激素的减少有关，特别是与失去雌激素调节血脂的能力有关。雌激素调节血脂功能的本质还不十分清楚，但现有证据表明雌激素能上调肝脏中低密度脂类(LDL)的受体来清除多余的胆甾醇。另外雌激素对胆甾醇的生物合成似乎也有一些影响，并还有其它一些对心血管健康有益的作用。文献中已有报导，绝经后妇女在采用雌激素替代疗法时，血脂水平回归到绝经前水平。在这种情况下雌激素似乎是一个合适的治疗手段。但对许多妇女来说，雌激素替代疗法的副作用是不能接受的，这就限制了这种疗法的应用。在这种情况下，一种理想的药物应当既能像雌激素一样调节血脂水平，但又能避免雌激素替代疗法的副作用及其带来的危险。第三种与绝经后综合症相关的主要病理状况是雌激素依赖型乳腺癌和稍少见一些的其它器官雌激素依赖型癌症，尤其是子宫的雌激素依赖型癌症。虽然这些癌症的发生并不一定局限于绝经后的妇女，但在老年绝经后妇女群体中要普遍得多。现在，对这些癌症的化学治疗主要依靠抗雌激素类化合物，如tamoxifen。虽然在治疗这些癌症时，这种激动剂-拮抗剂混合物具有有益的作用，同时在生命受到严重威胁时，雌激素的副作用也是可以忍受的，但它们并不是理想的药物。例如，由于具有雌激素(激动剂)性质，它们对子宫内的某些特定癌细胞群体可能产生刺激作用，因而在某些病例中它们会起反作用。能更-->好地治疗这些癌症的药物应当是一种抗雌激素的化合物，没有或可以忽略不计其雌激素激动剂对繁殖组织的特性。为回应这样一种明确的需求：即一种新的药剂，它特别能够减轻绝经后综合症的症状。本专利技术提供一类新的苯并噻吩化合物及其药用组合物，并提供这些化合物的使用方法，用于治疗绝经后综合症及其它下面将要提到的雌激素相关疾病。子宫纤维病变(子宫纤维瘤)是一个古老而至今仍存的临床难题。它有多种名称，包括子宫纤维瘤、子宫肥大、子宫肌瘤、子宫肌层肥大、子宫纤维病变和纤维子宫瘤。基本说来，子宫纤维病变是一种纤维组织不合适地沉积在子宫壁上的病理情况。这种情况是导致妇女痛经和不育的原因之一，其产生的确切原因现在还了解很少，但有证据表明它是纤维组织对激素的一种不合适应答。这种情况已通过对家兔进行三个月的每日雌激素给药诱导产生，豚鼠可通过四个月的每日给药诱导产生，而且在大鼠中，雌激素给药也造成了相似的肥大。治疗子宫纤维病变最常规的方法是外科手术，既昂贵有时又是并发症如腹部粘连形成和感染的原因。在有些病人中，最初的外科手术仅能暂时治疗而纤维又重新生长。在这些病例中，进行子宫切除能有效地终止纤维的生长，但同时病人也失去了生育能力。这种疾病还可通过给予促性腺激素释放激素的拮抗物来治疗，但它们的使用又因能引起骨质疏松症而受限，这样就需要一种治疗子宫纤维病变的新方法，本专利技术所提供的方法可满足这一要求子宫内膜异位症是一种严重的痛经病，伴随着剧烈的疼痛和血流入子宫内膜基质或腹膜腔，经常导致不育  这种症状产生的原因可能是子宫内膜对正常激素控制不适当应答和定位于不适当组织而导致的异位生长。子宫内膜生长于不合适位置，似乎激发了生长位置组织的类似炎症应答，导致巨噬细胞浸润和一系列引起疼痛应答的级联事件，这一疾病的精确原因还并不十分清楚。这种疾病的激素疗法各不相同，很不精确，且带有大量不必要的并可能是有害的副作用。治疗这种疾病的方法之一是使用低剂量的雌激素，通过雌激素对-->中枢促性腺激素的释放及随后卵巢雌激素合成的负反馈作用，来抑制子宫内膜的生长。但是，这种疗法有时需要持续给予雌激素来控制症状，这样使用雌激素常常产生不必要的副作用，甚至有导致子宫内膜癌症的危险。另一种治疗方法包括孕激素的持续给药。该疗法会导致经闭，并因孕激素抑制卵巢雌激素生成而导致子宫内膜生长的退化。长期使用孕激素，常常会带来令人不愉快的CNS副作用，还常常由于其对卵巢功能的抑制而导致不育。第三种治疗方法包括弱雄激素的给药，这种药物对控制子宫内膜异位症是有效的，但会导致严重的雄性化后果，还有几个这种疗法的病例在连续治疗时导致了轻度的骨质减少。因此需要一种治疗子宫内膜异位症的新方法。动脉平滑肌细胞增生在一些疾病如动脉粥样硬化和再狭窄中起重要的作用。经皮冠状动脉腔内形成术(PTCA)后的血管再狭窄已知是一种组织应答，其特征是分为早期和晚期，早期发生在PTCA后几小时至数天，为血栓形成并伴随着一些血管痉挛；而晚期看来是动脉平滑肌细胞的过量增生和迁移占优势。在这种疾病中，平滑肌细胞及巨噬细胞的运动和移居增加明显造成该病的病理情况。血管动脉平滑肌细胞的过量增生和迁移可能是PTCA、动脉粥样硬化斑切除术、激光血管形成术及动脉搭桥手术后冠状动脉再堵塞的主要机制。见Austin等，《美国心脏学会杂志》(Journal 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物及其可药用的盐类，其中R1为H、OH、卤素、OCO(C1-C6烷基)、OCO(芳基)、OSO2(C4-C6烷基)、OCOO(C1-C6烷基)、OCOO(芳基)、OCONH(C1-C6烷基)或OCON(C1-C6烷基)2；R2为芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-环己醇；R3为O(CH2)2或O(CH2)3；R4和R5任选地为CO(CH2)2CH3、CO(CH2)3CH3、C1-C6烷基，或R4和R5及与其相连的氮原子结合成哌啶、吗啉、吡咯烷、3-甲基吡咯烷、3，3-二甲基吡咯烷、3，4-二甲基吡咯烷、吖庚因或2-甲基哌啶；R6为＝C＝CH2、＝CH(C1-C5烷基)、＝CH(C2-C5链烯基)、＝C＝CH(C1-C5烷基)、＝CH(芳基)、＝C(OH)(C1-C5烷基)、＝C(OH)(C2-C5链烯基)、＝C(OH)芳基。2.权利要求1的化合物，其中R3为-O(CH2)2。3.权利要求2的化合物，其中R4与R5组成哌啶子基。4.权利要求3的化合物，其中R1为-OH，R2为4-羟基苯基。5.权利要求4的化合物，其中R6为＝C(OH)甲基、＝C＝CH2、＝C(OH)苯基、＝CH苯基或＝CH(C2H5)。6.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·U·布赖恩特，J·A·道奇，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：