糖皮质素受体拮抗剂用于制造治疗精神病药物的用途制造技术

本发明专利技术主要属于精神病学领域。具体地说，本发明专利技术发现，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于缓解与精神病相关的病理或状况的方法中。这些病理或状况包括精神病性严重抑郁症，分裂情感障碍，早老性痴呆和可卡因成瘾。米非司酮是一种强糖皮质素受体拮抗剂，可用于上述方法。本发明专利技术还提供了用于缓解人精神病的药盒，其中包括糖皮质素受体拮抗剂和说明该糖皮质素受体拮抗剂的适应症、剂量和给药方案的说明材料。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总的涉及精神病学。具体地说，本专利技术发现，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于精神病的缓解疗法，所述的精神病包括各种病理的精神病部分或具有精神病症状的状况。介绍本专利技术是有关治疗致病机理与糖皮质素调节功能失调有关的精神病的方法。必须将本专利技术方法所治疗的精神病类型与对精神病的传统定义相区别，传统的精神病定义是指精神分裂和狂躁状态。精神分裂和狂躁状态与糖皮质素调控路径的失调无关，而且没有认为可能具有上述相关性的基础。所以，本专利技术治疗方法采纳精神病的现代概念，即非精神分裂和狂躁相关性精神病。有关精神病定义的混淆由来已久。部分原因是缺乏对各种情况下引起精神病的一般机制的理解。例如，Oberlander等，WO98/26785用抗糖皮质素剂治疗精神分裂和狂躁症。但是，精神分裂和狂躁并非神经结构异常即“线路阻滞”(“hard wiring”)问题所致。相反，精神病(如本专利技术所采用的现代概念)的病理生理学被认为与神经化学问题(糖皮质素调节)相关。本专利技术发展了这一理论出人意料地发现是，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于治疗精神病。目前已知精神病患者与其他精神病学问题的区别在于他们患有糖皮质素功能失调。相反，精神分裂和狂躁症患者没有糖皮质素功能失调(参见Rothschild(1982)Br.J.Psychiarty 141471-474；Clower(1986)J.Clin.Psychopharmacol.6363-365)。因此，精神分裂和狂躁症不属于“精神病”定义范围(医学上或本专利技术所用的定义)，所以不用本专利技术方法来治疗。包括人在内的大多数动物中，生理性糖皮质素是皮质醇(氢可的松)。糖皮质素应答ATCH(促皮质素)而产生，既表现出昼夜节律又会因应激和食物而升高。皮质醇水平会在几分钟内对许多物理和精神上的压力产生响应，这些压力包括创伤，手术，运动，焦虑和压抑。皮质醇是一种甾体，通过结合胞内糖皮质素受体(GR)起作用。在人体内，糖皮质素受体以两种形式存在777氨基酸的配体结合性GR-α；和仅在最后15个氨基酸内有差别的GR-β异构体。两种GR都对各自的特定配体具有高度的亲和性，并据信通过相同的转导路径起作用。皮质醇的生理作用，包括肾上腺皮质机能亢进导致的那些，可用受体拮抗剂在GR水平进行调节。几种不同的药可以阻断GR激活剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括这样的组合物它通过结合GR阻断激活剂有效结合和/或激活GR的能力。已经发现，这类GR拮抗剂之一的米非司酮在人体内是有效的抗糖皮质素药物(Bertagna(1984)，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925)。米非司酮高亲和力地结合GR，解离常数K≤10-9M(Cadepond(1977)Annu.Rev.Med.48129)。已发现，某些形式精神病的患者皮质醇水平提高(Kirshnan(1992)Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.16913-920)。例如，某些情绪抑郁的患者在接受降低皮质醇水平的治疗后情绪好转。在某些个体中，用甾体生物合成抑制剂来逆转已提高的皮质醇水平可能对治疗抑郁有效(Murphy(1991)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.39239；Murphy(1991)J.Clin.Psychopharmcol.11121；Dhar(1989)Clin.Invest.Med.12B27)。或者，阻滞皮质醇作用的治疗(例如给予GR拮抗剂)可能对某些抑郁型个体有效(Van Look(1995)Human Reproduction Updatel19-34)。在一项研究中，一位库辛(Cushing)综合征(肾上腺皮质机能亢进)继发抑郁症患者对高剂量GR拮抗剂米非司酮(高达每日1400mg)有反应(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61536)。用米非司酮治疗库辛综合征的另一项研究发现治疗改善了患者的情况，包括他们的精神状态(Chrousos，pp.273-284，InBaulieu编，TheAntiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control.Plenum Press，New York(1989)，Sartor(1996)Clin.Obstetrics and Gynecol.39506-510)。米非司酮已被用于治疗严重抑郁症。一组四名对传统治疗有耐受性的慢性重度抑郁症患者被发现对每日约2.5-4.4mg/kg，持续8周的治疗有反应。(Murphy(1993)J.Psychiatr.Neurosci.18209)。精神病还被认为与库辛综合征相关(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry30223-224；Saad(1984)Am.J.Med.76759-766)。米非司酮已被用于治疗因库辛综合征继发的急性精神紊乱。一项研究显示，较高剂量的米非司酮(每日400-800mg)能够迅速逆转肾上腺癌和肺癌的ACTH异位分泌所致严重库辛综合征患者的急性精神病(Van der Lely(1991)Ann.Intern.Med.114143；Vander Lely(1993)Pharmacy World & Science 1589-90；Sartor(1996)，同上)。精神病性严重抑郁症一直被认为是一种独特的精神疾病，既有精神病成分又有抑郁症成分。在鉴别诊断中，重要的是将精神病性严重抑郁症区别于非精神病性严重抑郁症，因为精神病性严重抑郁症和非精神病性严重抑郁症在有效治疗和对药物治疗的应答方式上大不相同。治疗的成功取决于准确的早期诊断。(Glassman(1981)Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatr.149733-745，Schatzberg(1988)Annals.N.Y.Acad.ofSci.537462)。精神病性严重抑郁症很普遍。据估计，住院抑郁症患者中有25％患有精神病性严重抑郁症(Coryell(1984)J.New.Ment.Dis.172521)。在本专利技术之前，还不曾有过快速有效但没有明显副作用的治疗方法来治疗精神病或精神病相关性疾病或状况中的精神病成分，例如精神病性严重抑郁症。精神病性严重抑郁症患者的安慰剂应答水平很低，对单独抗抑郁治疗(即没有同期的抗精神病药物治疗)的应答性很差(Glassman(1975)Am.J.Psychiatry 132716-719；Avery(1979)Am.J.Psychiatry 135559-562)。虽然精神病性抑郁症可能对电休克疗法(ECT)有应答，但对这种治疗形式是有争议的，它可能产生明显的副作用，应答率低，相关发病率高。类似的，精神病性严重抑郁症的另一种常用疗法是目前有的抗精神病药物和抗抑郁药联用，该疗法起效慢，发病率高(Minter(1979)J.Nerv.Ment.Dis.167726-733)。所以，一直需要一种更有效更安全的治疗方法来治疗包括精神病性严重抑郁症在内的精神本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓解精神病的方法，是通过给予缓解精神病有效量的糖皮质素受体拮抗剂，但患者必须没有库辛综合征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AF沙茨伯格，JK贝拉诺夫，
申请(专利权)人：利兰斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]