丙烯基头孢茵素衍生物制造技术

公开了通式（Ⅰ）的头孢菌素衍生物，其中Ｒ是分子量不超过４００的有机残基，经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和／或卤原子组成；Ｒ↑［１］是氢、低级烷基或苯基；Ａ是仲、叔或季氮原子，直接键合在丙烯基上且被分子量不超过４００且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和／或卤原子组成的有机残基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。还公开了它们的制备方法、有用的中间体、含有终产物的药物和该终产物在传染病的治疗和预防或药物制备中的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式Ⅰ的头孢菌素衍生物 其中R是分子量不超过400的有机残基，经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成；R1是氢、低级烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接键合在丙烯基上且被分子量不超过400且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和/或卤原子组成的有机残基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。该式Ⅰ化合物可用于传染病的治疗，它们具有有效的和广泛的抗菌活性；尤其是抗革兰氏阳性生物，例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌属、肠球菌属和肺炎球菌属。上述式Ⅰ化合物中，3位取代基可以是E-型 或Z-型 一般优选的是3位取代基是E-型的式Ⅰ化合物。其中R1是低级烷基或苯基的式Ⅰ化合物中，R1连接在可以具有(R)或(S)构型的不对称碳原子上(R)构型 (S)构型 一般，S-型是优选的。一小类本专利技术化合物由通式Ⅱ化合物组成 其中R0是低级烷基或低级链烯基，这些基团任选地被一个或多个取代基R7取代，R7代表卤素低级环烷基萘基任选被取代的苯基或杂环基任选被取代的酰基任选被醚化或酰化的羟基任选被酰化的氨基(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基任选被酯化或酰胺化的羧基醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基低级烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基脒基、(低级烷基)脒基、(二低级烷基)脒基、胍基、(低级烷基)胍基、(二低级烷基)胍基；或者R0是苯基、萘基或杂环基，这些基团任选地被一个或多个取代基R8取代，R8代表卤素任选被取代的低级烷基、低级链烯基或低级环烷基任选被取代的苯基或杂环基任选被取代的酰基任选被醚化或酰化的羟基任选被酰化的氨基(低级烷基)氨基、(二低级烷基)氨基、低级环烷基氨基任选被酯化或酰胺化的羧基醚化的巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基磺酰基任选被酰胺化的磺酰基低级烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基；A0是通式Ⅲ的季氮残基 其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或饱和的杂环基；或者R2和R3与N原子一起代表饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，R4同上或者可以代表与由R2和R3代表的杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥；或者R2、R3和R4与N原子一起代表芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子；或者A0是通式Ⅳ的仲或叔氮残基 其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、环烷基、链烯基烷基或杂环基，或者R5是氢；或者R5和R6与N原子一起代表饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子，其中，若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，则该基团任选地被氨基甲酰氧基或一个或多个取代基R7取代，R7具有上述含义；若R2、R3和R4以及R5和R6代表杂环基或一起形成如上所定义的杂环的一部分，则该杂环基/杂环任选地被一个或多个取代基R8取代，其中R8具有上述含义；及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物和它们的酯和盐的水合物。各小类式Ⅱ化合物如下下列通式化合物 其中R0和R1是如上所定义的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(任选地被R7取代，同上面的R2、R3和R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定义的，Q1是饱和或部分不饱和的5至8元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2和R3)，R41是烷基(任选地被R7取代，同上面的R4)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基，或者可以代表与杂环连接的1-2-、1-3-或1-4-亚烷基或亚乙烯基桥； 其中R0和R1是如上所定义的，Q2是芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定义的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任选地被R7取代，同上面的R5和R6)、环烷基、链烯基烷基或饱和杂环基(任选地被R8取代，同上面的R5和R6)，或者R50是氢； 其中R0和R1是如上所定义的，Q3是饱和或部分不饱和或芳族5或6元任选稠合的杂环，可以另外含有选自氧、硫和氮的杂原子(任选地被R8取代，同上面的R2和R6)，及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式ⅡA-ⅡE化合物和它们的酯和盐的水合物。本文所用的术语“卤素”或“卤代”除非另有指定，指的是所有四种形式，也就是氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；氟或氟代。本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”指的是具有1至8个、优选为1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。术语“取代的低级烷基”指如上所定义的“低级烷基”部分被例如卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基等取代，例如羧甲基、氨基甲酰甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2-羟乙基、甲氧甲基、甲氨基甲基、二甲氨基乙基等。本文所用的术语“低级烷氧基”指的是直链或支链烃氧基，其中“烷基”部分是如上所定义的低级烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烷基”部分可以如上所定义是被取代的。本文所用的“链烯基”和“低级链烯基”指的是未取代或取代的烃链基团，具有2至8个、优选为2至4个碳原子，并且具有至少一个烯属双键，例如烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。“链烯基烷基”和“低级链烯基烷基”的表达方式用于表示所述基团的双键不与第一个碳原子连接(例如乙烯基和1-丙烯基)，但是这些基团限于在2-、3-和其他位置上具有不饱和度的基团。不言而喻的是，“低级链烯基烷基”指的是含有至多8个(含8个)碳原子的基团，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。术语“取代的低级链烯基”指如上所定义的低级链烯基部分、优选为乙烯基，同“取代的低级烷基”一样被取代，但是优选地被氰基或羧基取代，该取代基可以被氨基、低级烷基氨基、(二低级烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，该氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。术语“环烷基”或“低级环烷基”指3-7元饱和碳环部分，例如环丙基、环丁基、环己基等。术语“取代的低级环烷基”指如上所定义的低级环烷基部分被例如低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基等取代，例如3-羟基环丁基、4-甲基环己基或3,4-二甲氧基环戊基。单独的“酰基”或与其他基团结合-例如在“酰氨基”中-优选地从羧酸衍生而来，因此例如为低级链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基；低级环烷酰基，如环丙基羰基；苯甲酰基。术语“芳基”指通过消去一个氢原子从芳烃衍生而来的基团，可以是取代或未取代的。芳烃可以是单核的或多核的。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可以具有至少一个取代基，例如选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、二甲氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基，因此例如甲苯基、二甲苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的头孢菌素衍生物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是分子量不超过４００的有机残基，经由碳与相邻的硫原子键合且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和／或卤原子组成；Ｒ↑［１］是氢、低级烷基或苯基；Ａ是仲、叔或季氮原子，直接键合在丙烯基上且被分子量不超过４０ ０且由碳、氢和任选的氧、硫、氮和／或卤原子组成的有机残基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的药学上可接受的盐和式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P安戈恩，E格斯啻，I海因茨库瓦斯，HGF瑞啻忒，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]