用于预防和/或治疗骨质疏松症和因绝经综合征所致病变的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种可以采取食品添加剂或有效药物的形式的组合物，该组合物含有丙酰基Ｌ－肉碱和异黄酮染料木黄酮作为特征活性成分，用于预防和／或治疗骨质疏松症和绝经综合征。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于预防和/或治疗骨质疏松症和绝经综合征所致病变的组合物。因此，所述组合物可以采取食品添加剂或有效药物的形式并且发挥作用，这取决于该组合物对其所施用的特定个体的关系是支持或预防作用，或是严格的治疗作用。更具体地说，本专利技术涉及一种组合物，该组合物含有组合在一起的(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐，任选地与另一种“肉碱”组合，其中“肉碱”是指L-肉碱或烷酰基L-肉碱，所述烷酰基肉碱选自乙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱或它们的可药用盐；和(b)4’,5,7-三羟基异黄酮(染料木黄酮)，其任选地与至少另一种选自4’,7-二羟基异黄酮(大豆黄素)、其7-糖苷(大豆苷)和其4,7-二糖苷的异黄酮组合。新的组合物可以经口服、非肠道、直肠或透皮给药并且由此特别适用于人体和动物作为食品添加剂或作为有效药物。众所周知，绝经后综合征的特征有许多表现，包括由热潮红到心血管意外危险性增高的血管作用，以及精神与心理障碍，和骨质疏松症的发生。在此期间肿瘤的危险性增高。骨质疏松症是一种在老年对象中流行的疾病，但特别是绝经后妇女最受影响。事实上，骨质疏松症、心血管意外和肿瘤危险性在绝经后妇女中是最常见的疾病。用于预防和治疗在此期间伴随的病理异常的治疗途径是多种多样的，包括应用无机物如钙、维生素类如维生素D，或降钙素，但最普及的疗法包括激素替代疗法(HRT)。事实上，雌激素治疗显然在绝经后疾病中被视作替代疗法用于此类激素的严重不足。然而，这些激素的应用决不是没有风险。公认与雌激素类化合物的应用有关的是血栓栓塞危险，这些是限制其应用的因素之一。但是，其中最严重的因素是致癌因素。实际上，雌二醇和孕酮，以及二氢睾酮受体业已描述在大肠和乳腺的原发性肿瘤中。人们推断这些受体的激活是上述肿瘤的病理诱因之一。激素替代疗法(HRT)与一系列副作用有关，不但包括血栓栓塞和致癌危险，而且包括体重增加、头痛、恶心、抑郁，和乳腺肿胀和紧张。另外被视作禁忌症的表现是存在子宫内膜异位、子宫肌瘤或曾患乳腺和子宫肿瘤，它们经常促使医生放弃此类疗法并寻找其它安全的解决方法。异黄酮和植物雌激素类化合物可能提供有效的改进。植物衍生物能够具有雌激素样作用的迹象已表现在发现用苜蓿(Medicago sativa)或白三叶(Trifolium repens)饲养的动物出现生殖能力疾病。这种作用的原因可追踪到在此类植物中存在拟雌内酯(香豆雌酚，coumesterol)，一种结构上与雌二醇类似的物质并且分在植物雌激素类中。在植物世界中自然存在的结构和功能与17β-雌二醇相似的物质被视作植物雌激素类化合物。此类物质包括多种化合物，例如木脂素类化合物、异黄酮类化合物、香豆素(coumestans)类化合物和二羟基苯甲酸的内酯类化合物。植物雌激素存在多种谷类和豆类中。豆类如大豆特别富含异黄酮类化合物，而木脂素类存在于几乎所有谷类中，并且首先存在于亚麻子油中。植物雌激素可以衍生自存在于饮食中、在胃或肠内经细菌改性的前体。木脂素类化合物的细菌改性的主要衍生物是肠二醇和肠内酯。而经细菌除去糖苷部分后得到的主要异黄酮类衍生物是染料木黄酮、大豆黄素和牛尿酚。多数这些植物雌激素类化合物已在人体血浆和唾液中，以及前列腺液和乳房囊肿抽出物中确定。虽然比雌二醇的差，但所有植物雌激素类化合物具有雌激素样活性。流行病学研究业已证实，在消费含有大量异黄酮类化合物的饮食的人群中乳腺、卵巢和大肠肿瘤的发生率比那些消费少量此类物质的人群的低。在这方面，亚洲人群和西方人群之间存在明显差异。预后(例如乳腺肿瘤的预后)在亚洲人群如日本人中也好于那些美国或英国的人群。此外，体外研究已证实了植物雌激素类化合物的抗增殖活性，如在乳腺肿瘤细胞系中评估。同样地，在骨质疏松症的情况中，已经发现这种疾病发生率的增高与雌激素缺乏有关，在采用富含异黄酮类化合物的饮食的亚洲人群中该发生率低于西方人群。目前推断，植物雌激素类化合物在雌激素受体水平可以根据不同的组织表现不同，如同合成雌激素类化合物(如他莫昔芬或4-羟基他莫昔芬)那样的情况(它们在乳腺组织的雌激素受体水平起拮抗剂作用，而在血管和骨骼组织的水平起部分激动剂的作用)。对于染料木黄酮(4’,5,7-三羟基异黄酮)，我们还应考虑其它作用机理，例如抑制膜ATP酶和抑制酪氨酸激酶和拓扑异构酶Ⅱ。另外有报导称，染料木黄酮对于骨骼代谢具有直接代谢作用，其在体外股骨干骺端组织的培养物中能够抑制骨骼再摄取。染料木黄酮还可以保护内皮细胞抵抗致动脉粥样化危险并且预防或抑制肿瘤恶化。然而，一般不但通过摄取染料木黄酮而且通过摄取大豆提取物可降低肿瘤危险。在多种异黄酮类化合物中，染料木黄酮和大豆黄素可能是表现出与雌激素受体最紧密相互反应的化合物。这些性质使植物雌激素类化合物成为替代雌二醇的适当候选物，不存在后者的任何副作用并且适于实际上无条件的摄取，如在那些其饮食含有大量蔬菜和豆类的人群中那样。肉碱类化合物的代谢作用为人们所熟知。L-肉碱、乙酰基L-肉碱、丙酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱实际上在线粒体水平和脂肪酸的β-氧化水平都存在相同的活性，虽然根据其动力学和所作用的组织有所不同。肉碱类化合物还表现出重要的抗氧化作用，由此提供保护磷脂细胞膜抵抗脂质过氧化作用以及抗心肌和内皮细胞水平诱发的氧化应激的保护作用。还证明肉碱类化合物在碳水化合物代谢中起作用。在衰老的过程中，组织肉碱浓度减少，由此不同组织的代谢可能性减小。特别不利于组织如需要连续再建的骨骼组织以及部分成骨细胞为维持骨质的代谢机能能力。令人惊奇的是，现发现一种联合组合物，其中含有作为特征组分的(a)丙酰基L-肉碱或一种其可药用盐；和(b)4’,5,7-三羟基异黄酮(染料木黄酮)；该组合物在预防和/或治疗骨质疏松症和绝经后综合征中极其有效，这归因于其组分的有效协同作用。另外发现，组分(a)适宜进一步含有另一种“肉碱”，其选自L-肉碱、乙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱，或它们的可药用盐或其混合物，并且组分(b)还可以含有选自4’,7-二羟基异黄酮(大豆黄素)、其7-糖苷(大豆苷)和其4,7-二糖苷的异黄酮或其混合物。组分(a)和组分(b)的重量比例可以是0.01至1∶1。在组合物中，组分(b)可以以含有其的植物产物(如大豆种子或亚麻子)的提取物形式存在。下文中描述了多个试验，它们证实了本专利技术组合物的低毒性和良好耐受性以及其组分产生的强协同作用。毒理学试验单剂量和长效施用肉碱混合物(L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱，不同肉碱之间以重量与重量比例1∶1混合)，或丙酰基L-肉碱，或大豆异黄酮类的混合物，或染料木黄酮，目的是评估本专利技术组合物的急性和慢性毒性，证实产物无论单独给药或联合给药时毒性低且耐受性良好。对于单剂量给药方案，证明可以给大鼠和小鼠施用600mg/kg的肉碱混合物，或单独600mg/kg的丙酰基L-肉碱，或5g/kg含5％异黄酮类化合物的大豆提取物，或15mg/kg的染料木黄酮，或这些产物的不同组合物，在由此处理的动物中没有出现任何致死和中毒迹象。大鼠同样可以很好耐受30天长期连续施用的2g/kg含5％异黄酮类化合物的大豆提取物和200mg/kg肉碱混合物或采本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，它组合地包括：（ａ）丙酰基Ｌ－肉碱或其可药用盐；和（ｂ）４’，５，７－三羟基异黄酮（染料木黄酮）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C卡瓦扎，
申请(专利权)人：希格马托保健科学股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]