用作山梨醇脱氢酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的山梨醇脱氢酶抑制剂化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过向患有糖尿病因而有发生并发症的危险性的哺乳动物施用所述化合物来治疗或预防糖尿病并发症、特别是糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病和糖尿病性心肌病的方法。本发明专利技术还涉及含有本发明专利技术式（Ⅰ）化合物与醛糖还原酶抑制剂的联合形式的药物组合物以及用该组合物治疗或预防糖尿病并发症的方法。本发明专利技术还涉及含有本发明专利技术式（Ⅰ）化合物与ＮＨＥ－１抑制剂的联合形式的药物组合物以及用该组合物治疗心肌病和其它与心脏有关的问题的方法。本发明专利技术还涉及用于合成本发明专利技术式（Ⅰ）化合物的某些中间体以及制备这些中间体的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的嘧啶衍生物以及所述衍生物和相关化合物用于在哺乳动物中抑制山梨醇脱氢酶(SDH)、降低果糖水平或治疗或预防糖尿病并发症例如糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的用途。本专利技术还涉及含有所述嘧啶衍生物和相关化合物的药物组合物。本专利技术还涉及含有式I的山梨醇脱氢酶抑制剂和醛糖还原酶抑制剂的药物组合物以及该组合物用于在哺乳动物中治疗或预防糖尿病并发症的用途。本专利技术还涉及含有式I的山梨醇脱氢酶抑制剂和NHE-1抑制剂的药物组合物以及该组合物用于减轻由局部缺血引起的组织损伤、特别是用于预防手术期间的心肌缺血性损伤的用途。S.Ao等，Metabolism，40，77-87(1991)证实，当用药物降低神经的果糖水平时，在糖尿病大鼠中会出现显著的神经功能的改善(基于神经传导速度)，并且这种改善与降低神经果糖的关系比降低神经山梨醇更为密切。N.E.Cameron和M.A.Cotter，Diabetic Medicine，8，Suppl.1，35A-36A(1991)报道了类似的结果。在以上两篇文献中，均使用较高剂量的醛糖还原酶抑制剂来降低神经果糖，该抑制剂可以抑制由醛糖还原酶从葡萄糖形成山梨醇(果糖的前体)。美国专利5,138,058和5,215,990(引入本文作为参考)均公开了下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如其文中所定义。文中公开了所述化合物具有山梨醇积聚活性，因此可以用作筛选醛糖还原酶抑制剂的工具。共同受让的美国专利5,728,704和5,866,578(引入本文作为参考)均公开了式A的化合物 其中R1至R5如其文中所定义。此外，U.S.5,728,704还公开了山梨醇脱氢酶化合物可用于治疗糖尿病并发症。下文中所定义的式I的嘧啶衍生物及其可药用盐可以降低患者糖尿病的哺乳动物组织(例如神经、肾和视网膜组织)中的果糖水平，并可用于治疗和预防上述的糖尿病并发症。这些化合物或其体内的代谢物是山梨醇脱氢酶(该酶可以催化将山梨醇氧化成果糖)的抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物 其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，其中R1是甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或-C(OH)R4R5；R4和R5彼此独立地是氢、甲基、乙基或羟基-(C1-C3)烷基；R2是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基团 其中所述式R3a的基团还在环上被R6、R7和R8所取代；所述式R3b的基团还在环上被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此独立地是氢并且R6是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或选择性地并且彼此独立地被最多三个羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定义中的所述(C1-C4)烷基和R6定义中的所述(C1-C4)烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多5个氟所取代；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亚烷基并且R6、R7、R8和G2是氢；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亚烷基并且R6、R7、R8和G是氢；q是0或1；X是共价键、-(C＝NR10)-、氧羰基、亚乙烯基(vinylenyl)羰基、氧(C1-C4)二价烷基(alkylenyl)羰基、(C1-C4)二价烷基羰基、(C3-C4)链烯基羰基、硫(C1-C4)二价烷基羰基、亚乙烯基磺酰基、亚磺酰基-(C1-C4)二价烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)二价烷基羰基或羰基(C0-C4)二价烷基羰基；其中，在X的定义中的所述氧(C1-C4)二价烷基羰基、(C1-C4)二价烷基羰基、(C3-C4)链烯基羰基和硫(C1-C4)二价烷基羰基选择性地并且彼此独立地被最多两个(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；在X的定义中的所述亚乙烯基磺酰基和所述亚乙烯基羰基选择性地并且彼此独立地在一个或两个亚乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；在X的定义中的所述羰基(C0-C4)二价烷基羰基选择性地并且彼此独立地被最多三个(C1-C4)烷基、苄基或Ar所取代；R10是氢或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)环烷基、Ar1-(C0-C3)二价烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C6)烷基；条件是，当q＝0并且X是共价键、氧羰基或(C1-C4)二价烷基羰基时，则R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此独立地是完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至8元环，其选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或是由两个稠合的、彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的二环，所述的两个环分别选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或是由三个稠合的、彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的三环，所述的三个环分别选择性地含有最多4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；所述部分饱和的、完全饱和的环或完全不饱和的单环、二环或三环选择性地带有一个或两个取代在碳上的氧代基团或一个或两个取代在硫上的氧代基团；Ar和Ar1选择性地并且彼此独立地在碳或氮上被最多共4个彼此独立地选自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果该部分是单环，则在一个环上被取代，如果该部分是二环，则在一个或同时在两个环上被取代，如果该部分是三环，则在一个、两个或三个环上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此独立地是卤素、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二价烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、吗啉基、(C0-C4)烷基氨磺酰基、N-(C0-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲酰基、N，N-二苯基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)环烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮杂二环辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷基或选择性地被最多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定义中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基选择性地被最多3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、卤素、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、选择性地被最多5个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，其中：Ｒ↑［１］是甲酰基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基或－Ｃ（ＯＨ）Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地是氢、甲基、乙基或羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ３］）烷基；Ｒ↑［２］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；Ｒ↑［３］是下式的基团＊＊＊其中所述式Ｒ↑［３ａ］的基团还在环上被Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］所取代；所述式Ｒ↑［３ｂ］ 的基团还在环上被Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］所取代；Ｇ、Ｇ↑［１］和Ｇ↑［２］彼此独立地是氢并且Ｒ↑［６］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］）烷基、羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或选择性地并且彼此独立地被最多三个羟基、卤素、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基取代的苯基，其中在Ｒ↑［６］的定义中的所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和Ｒ↑［６］定义中的所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基选择性地并且彼此独立地被最多５个氟所取代；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；或者Ｇ和Ｇ↑［１］合在一起是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亚烷基并且Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｇ↑［２］是氢；或者Ｇ↑［１］和Ｇ↑［２］合在一起是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亚烷基并且Ｒ↑［６］、 Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｇ是氢；ｑ是０或１；Ｘ是共价键、－（Ｃ＝ＮＲ↑［１０］）－、氧羰基、亚乙烯基羰基、氧（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］）链烯基羰基、硫（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、亚乙烯基磺酰基、亚磺酰基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、磺酰基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基或羰基（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基；其中，在Ｘ的定义中的所述氧（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二价烷基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］）链烯基羰基和硫（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MY朱莫伊尔，JA姆利，BL米拉里，WJ赞布罗斯吉，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]