本发明专利技术提供了作为ＤＰＰ－ＩＶ抑制剂的式Ⅰ化合物、包括所述化合物的药物、试剂盒以及方法，其中取代基如说明书中公开。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于抑制二肽基肽酶的化合物以及包括这些化合物的组合物和试剂盒。本专利技术还涉及用于抑制二肽基肽酶的方法以及使用本专利技术的化合物治疗方法。相关技术描述二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名EC.3.4.14.5)为II型膜蛋白，在文献中以多种名称出现，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酸后二肽基氨肽酶IV；淋巴细胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X；白细胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPPIV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞触发分子Tp103；X-PDAP。二肽基肽酶IV这里称为“DPP-IV”。DPP-IV为非传统的丝氨酸氨基二肽酶，从多肽和蛋白的氨基端(N-端)去除Xaa-Pro二肽。对一些天然存在的肽，也已经报道了X-Gly或X-Ser类型的二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。DPP-IV组成性地表达在许多不同的组织(肠、肝、肺、肾脏和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并且也见于体液中。DPP-IV还表达在循环的T-淋巴细胞上并已经显示与抗原CD-26同义。DPP-IV已经参与多种疾病状态中，其中的一些在下面讨论。DPP-IV负责一些内源性肽(GLP-1(7-36)，高血糖素)的体内代谢性断裂并且已经证实在体外对多种其他的肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白水解活性。GLP-1(7-36)为在小肠中对高血糖素原进行翻译后加工衍生的29个氨基-酸的肽。GLP-1(7-36)具有多重体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、提升饱满感以及延缓胃排空。基于其生理特性，据信GLP-1(7-36)的作用在II型糖尿病和可能的肥胖的预防和治疗中有用。例如，已经发现糖尿病病人中的GLP-1(7-36)的外源性给药(连续输液)在这种病人群体中是有效的。不幸地是，GLP-1(7-36)在体内快速降解并且在体内显示短的半衰期(t1/2＝1.5分钟)。基于用选择性的DPP-IV抑制剂进行的遗传繁殖的DPP-IV敲出小鼠以及体内/体外研究，DPP-IV已经显示为GLP-1(7-36)的主要体内降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV有效地降解成GLP-1(9-36)，后者推测充当GLP-1(7-36)的生理结抗剂。因此体内抑制DPP-IV体内据信可用于增强GLP-1(7-36)的内源性水平并削弱其结抗剂GLP-1(9-36)的形成。因此，据信DPP-IV抑制剂为用于预防、延迟进展和/或治疗DPP-IV介导的病症，尤其是糖尿病以及更具体地2型糖尿病、糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)病症、禁食血浆葡萄糖降低(IFG)病症、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖。当促分裂原或抗原刺激的时候，T-细胞中的DPP-IV表达增加(Mattem，T.，等，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。已经报道DPP-IV抑制剂以及抗DPP-IV的抗体以剂量依赖的方式抑制促分裂原-刺激的和抗原-刺激的T-细胞的增殖(Schon，E.，等，Biol.Chem.，1991，372，305)。T-淋巴细胞的多种其他功能如细胞因子产生，IL-2介导的细胞增殖以及B-辅助细胞活性已经显示依赖于DPP-IV活性(Schon，E.，等，Scand.J.Immunol.，1989，29，127)。基于硼脯氨酸的DPP-IV抑制剂(Flentke，G.R.，等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)，尽管不稳定，在抑制在鼠科CD4+T-辅助细胞的抗原-诱导的淋巴细胞增殖以及IL-2产生中是有效的。一些硼酸抑制剂已经显示在小鼠体内具有作用，引起抑制免疫刺激诱导的抗体产生(Kubota，T.等，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在调节T淋巴细胞活化中的作用也可部分归因于，其细胞-表面与跨膜磷酸酶CD45的结合。DPP-IV抑制剂或非活性位点配体可能破坏CD45-DPP-IV的结合。已知CD45为T-细胞信号器的构成部分。已经报道了DPP-IV对HIV-1和HIV-2病毒在CD4+ T-细胞中的穿透以及感染是必须的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitors of the DPP-IV activity of CD 26.Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996)。此外，已经显示DPP-IV可与T-细胞表面的酶腺苷脱氨酶(ADA)结合(Kameoka，J.，等，Science，193，26 466)。ADA缺乏在人中引起严重的合并的免疫缺陷疾病(SCID)。这种ADA-CD26相互作用可为SCID的病理生理提供线索。因此推测DPP-IV抑制剂可为有用的免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药物)，用于治疗下述疾病器官移植排斥；自身免疫性疾病如炎性肠病、多发性硬化症和类风湿性关节炎；以及治疗AIDS。已经表明肺内皮细胞DPP-IV为肺-转移大鼠乳腺和前列腺癌细胞的黏附分子(Johnson，R.C.，等，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV结合纤连蛋白，并且已知一些转移肿瘤细胞在其表面携带大量的纤连蛋白。强效的DPP-IV抑制剂可用作预防例如乳腺以及前列腺肿瘤向肺转移的药物。已经在患有牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣的患者的人皮肤成纤维细胞上发现高水平的DPP-IV表达(Raynaud，F.，等，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制剂可用作治疗皮肤疾病如牛皮癣和扁平苔癣的药物。已经在良性前列腺增生以及在前列腺切开术的患者中的组织匀浆中发现高DPP-IV活性。这些前列腺衍生的细胞器对增强精子前进活力非常重要(Vanhoof，G.，等，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制剂还可抑制精子活力并因此用作男性避孕药。相反地，DPP-IV抑制剂已经暗示为用于治疗不育，并且尤其是由于多囊性卵巢综合征(PCOS，斯坦-利文撒尔二氏综合征)引起的女性不育的新的药物，后者，PCOS为以卵巢囊增厚以及多卵泡囊肿的形成为特征的疾病。其导致不育和闭经。DPP-IV被认为在多种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。刺激的造血细胞可用于治疗体内造血细胞或其前体数目减少为特征的疾病。这些疾病经常发生在免疫抑制的患本文档来自技高网...
【技术保护点】
包括式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｑ选自ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］和Ｃ＝ＮＲ↓［４］；Ｚ选自卤素、全卤代（Ｃ↓［１－１０］）烷基、氨基、氰基、硫代、（Ｃ↓［１－１０］）烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基 （Ｃ↓［１－３］）烷基、硫代羰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚氨基（Ｃ↓［１－３］）烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的４、５、６或７员环；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自氢、卤素、全卤代（Ｃ↓［１－１０］）烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、（Ｃ↓［１－１０］）烷基、亚烷基、亚烯基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、杂（Ｃ ↓［３－１２］）环烷基、芳基（Ｃ↓［１－１０］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－５］）烷基、（Ｃ↓［９－１２］）二环芳基、杂（Ｃ↓［８－１２］）二环芳基、羰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、硫代羰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚氨基（Ｃ↓［１－３］）烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；Ｒ↓［４］选自氢、（Ｃ↓［１－１０］）烷基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；Ｌ是在Ｘ和Ｌ连接的环之间提供０－６个原子隔离的连接基团；以及Ｘ选自（Ｃ↓［１－１０］）烷基、（Ｃ↓［３－１２］）环烷基、杂（Ｃ↓［３－１２ ］）环烷基、芳基（Ｃ↓［１－１０］）烷基、杂芳基（Ｃ↓［１－５］）烷基、（Ｃ↓［９－１２］）二环芳基、杂（Ｃ↓［４－１２］）二环芳基、羰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、硫代羰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚磺酰基（Ｃ↓［１－３］）烷基、亚氨基（Ｃ↓［１－３］）烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，斯蒂芬L格沃尔特尼，斯蒂芬W卡尔多，杰弗里A斯塔福德，迈克尔B沃拉斯，张志远，布鲁斯埃尔德，保罗伊斯贝斯特，格兰特帕尔默，卢克纳尤利斯，
申请(专利权)人：武田药品工株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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