具有低含量伴生杂质的奥沙利铂及其制备方法技术

具有低含量的来源于其制备的伴生杂质的奥沙利铂，按重量计它含有至多０．０１％、优选低于０．００１％的碱金属，至多０．０００５％、优选低于０．０００２％的银，和至多０．０１％、优选低于０．００１％的硝酸盐。所述奥沙利铂的制备方法在于将（ＳＰ－４－２）－二氯－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺－Ｎ，Ｎ’］铂（Ⅱ）在水中的悬浮液用硝酸银处理，然后在固相除去之后，将获得的溶液用式（Ｒ）↓［４］ＮＩ的季铵碘化物处理，除去离析的固相并将获得的溶液用草酸处理，以及将离析的奥沙利铂分离，用水和极性有机溶剂或它们的混合物洗涤，干燥，在水中重结晶，用水和极性有机溶剂或它们的混合物洗涤，干燥。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有低含量来源于其制备的伴生杂质的奥沙利铂。本专利技术还涉及通过(SP-4-2)-二氯-铂(II)与硝酸银反应，除去固相，加入碘化物离子，除去固体，以及相应铂的二水合(diaqua)络合物与草酸反应，制备该奥沙利铂的方法。
技术介绍
奥沙利铂是对下式的(SP-4-2)--(草酸根合(oxalate)-O，O’)-铂(II)的国际非专利商标名， 它是针对一些恶性固体肿瘤(尤其包括结肠和直肠的恶性肿瘤)显示出抗肿瘤活性的铂metalopharmacum。奥沙利铂的结构、药物性能和其制备方法描述于，例如，US专利文献No.US 4,169,846中，根据此专利(SP-4-2)-二氯-铂(II)的沸腾的水溶液用2摩尔当量的无机酸银盐(尤其是硝酸银)水溶液处理，避光。冷却反应混合物之后，重复过滤混合物，获得清澈的滤液，然后该滤液在减压下浓缩以便获取含有铂的二水合络合物的浓缩物。向该浓缩物中加入相对于起始铂(II)络合物等摩尔量的二羧酸盐如草酸钾，并将获得的溶液在室温下静置。随后，溶液进一步在减压下浓缩获得白色晶状沉淀。该获得的含有所需奥沙利铂的沉淀由水溶液中重结晶。该方法得到相对低的产量并且费力，尤其是由于在各个步骤中必须浓缩高容量滤液和反应混合物的事实。为此，该方法不适合于进行在工业规模生产。在所述专利文献中没有详细说明奥沙利铂的纯度，尤其是关于源自其制备工艺的伴生杂质，并且该文件也没有说明以这种方法获得的奥沙利铂适合作为用于药物组合物制备的活性化合物。US专利文献No.US 5,290,961尤其描述一种奥沙利铂游离的或未反应银离子的制备方法。据此方法，其中铂具有氧化值II并含有1，2-环己二胺配体和卤素配体的铂络合物用至少2当量的银溶液处理。随后，除去氯化银或溴化银沉淀，将碘化钠或碘化钾溶液加入到剩余的溶液中以便将未反应的起始铂化合物、起始化合物的副产物和未反应的银离子转化为碘化合物的不溶形式，其随后被除去，且接下来，将二元有机酸加入到剩余的铂络合物溶液中。该方法表示改进的Dhar合成的最后一步，根据该方法将起始化合物通过用碱金属碘化物处理转变为包括碘的络合物，然后在转化成相关络合物之后，该络合物用可溶性银盐处理，且随后在除去基本上含有所有杂质的不溶部分(包括碘化银)之后，产生的水合络合物转变为相应产品。国际专利申请No.WO 03/004505描述了可用作药理学活性化合物的奥沙利铂。根据所述申请，奥沙利铂用以下几步制备最初将四氯铂酸(II)钾与反式-(+)-1，2-环己二胺反应获得二氯-(反式-(+)-1，2-环己二胺)-铂(II)，在其悬浮水中之后，用相对所述铂(II)络合物2当量的硝酸银溶液处理，其中碘化钾或碘化钠溶液以及任选的活性炭在搅拌下加入到获得的溶液中。过滤之后，草酸的碱金属盐加入到该滤液中，滤出奥沙利铂的晶体，用pH 4.5～7.0的水洗涤高达五次。重结晶提纯奥沙利铂，并在过滤器上收集奥沙利铂的晶体，用pH 4.5～7.0的水洗涤高达五次。尽管奥沙利铂在室温下仅微溶于水，由所述国际专利申请的实施例1很明显看出，用水洗涤，在仅一次操作(例如重结晶过程)引起约20％的奥沙利铂损失。这是用于制备奥沙利铂的该方法的真正缺点。因此，本专利技术的目的是提供高纯度奥沙利铂的制备方法，该方法没有上述的缺点。
技术实现思路
为达到上述目的，本专利技术提供具有低含量的来源于其制备的伴生杂质的奥沙利铂，特征在于，按重量计，它含有至多0.01％、优选低于0.001％的碱金属，至多0.0005％、优选低于0.0002％的银，和至多0.01％、优选低于0.001％的硝酸盐。本专利技术另外一个目的是制备如上所述的奥沙利铂的方法，通过使(SP-4-2)-二氯-铂(II)与硝酸银反应，除去固相，加入碘化物离子，除去固体，和将铂的相应二水合络合物水溶液与草酸反应而制备，该方法特征在于(SP-4-2)-二氯-铂(II)在水中的悬浮液用硝酸银处理，络合物对硝酸银的摩尔比率为1∶≤2，然后在除去固相之后，将获得的溶液用式(R)4NI的季铵碘化物处理，其中各个R独立地表示氢原子、任选取代的含有1～10个碳原子的脂族基团、或任选取代的含有3～10个碳原子的脂环族基团，条件是至少一个R不表示氢原子，除去离析的固相，且将获得的溶液用草酸处理，并将离析的奥沙利铂分离，用水和极性有机溶剂或它们的混合物洗涤，干燥，在水中重结晶，用水和极性有机溶剂或它们的混合物洗涤，干燥。用于该方法的极性溶剂优选是含有1～4个碳原子的脂族醇，尤其是乙醇。根据本专利技术的奥沙利铂的整个合成优选在室温下进行，考虑到这种合成需要的能量消耗最低的事实。该水合络合物(aqua complex)的制备、其提纯和在升温的温度下奥沙利铂本身的合成，除了需要在这些步骤中提供热之外，还需要在分离杂质、伴生化合物、副产物和最终产物自身的步骤之前冷却。升高的温度导致反应混合物中杂质和副产物的量增加。相反地，降低温度不成比例的延长反应时间。单个反应组分即硝酸银、碘化铵和草酸(通常以二水合物形式使用)优选作为固体化合物使用，因为在此情况下，合成过程给出较高产率，并且不必浓缩获得的(SP-4-2)-二水合-铂(II)溶液，以及任选地，奥沙利铂本身合成过程中的反应混合物。这种浓缩是杂质和副产物的来源。利用极性溶剂用于洗涤合成和重结晶的奥沙利铂两者，简化从最终产物中除去残留的反应组分，以及任选的伴生副产品，其中奥沙利铂在乙醇中是基本上不溶的。因为在二水合络合物提纯中和奥沙利铂本身的合成中，使用不含碱金属的试剂的事实，也可以在奥沙利铂分离过程中(在合成之后和在其重结晶之后)使用洗涤奥沙利铂的规定体系。上述提到的反应组分相对定义形成水合络合物化学反应的等式的化学计量、其提纯和奥沙利铂的合成是过量使用的。硝酸银通常过量使用1摩尔％，季铵碘化物过量使用10摩尔％。上述试剂的消耗量进一步增加导致各个步骤中产率逐渐降低，其中奥沙利铂品质没有显著地改变。在奥沙利铂合成过程中，相对于起始(SP-4-2)-二卤-铂(II)，优选使用在化学计量附近的草酸。根据本专利技术的方法出产极纯的奥沙利铂，它能在药物组合物中作为药理学活性化合物使用。这从现有技术的水平来看是非显而易见的。在以下的说明书部分中，将利用特定实施方案的实施例更加详细的解释本专利技术。给出的实施例仅作为说明性目的，无论如何不应理解为限制本专利技术的范围。本专利技术的范围如权利要求和说明书所定义。实施例将硝酸银(80.6g)加入88.9g(SP-4-2)-二氯-铂(II)在900ml水的悬浮液中，获得的混合物在黑暗中在室温下搅拌70小时。反应混合物的不溶部分滤出，该部分用100ml的水洗涤。将四乙铵碘化物(2.5g)加入与洗液混合的滤液中，并将获得的混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入活性碳(0.6g)，过滤该混合物。将草酸二水合物(29.5g)在搅拌下加入到获得的滤液中，4小时后滤出沉淀的奥沙利铂。滤饼是用30ml的水和500ml的乙醇分为五份洗涤，粗产物在真空干燥器中干燥。由水中重结晶之后，离析的奥沙利铂用30ml的水和400ml的乙醇分为五份洗涤，在70℃下在真空干燥器中干燥直至恒重。以50.2g的产量获得奥沙利铂(基于起始的(SP-4-2)-二氯-铂(II本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有低含量的来源于其制备的伴生杂质的奥沙利铂，其特征在于，按重量计它含有至多０．０１％、优选低于０．００１％的碱金属，至多０．０００５％、优选低于０．０００２％的银，和至多０．０１％、优选低于０．００１％的硝酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰蒂斯克扎克，安娜柴卡波洛瓦，
申请(专利权)人：普利瓦拉彻马公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]