铂(Ⅱ)配合物的制备制造技术

本发明专利技术涉及含有中性二齿配位体的铂（Ⅱ）配合物例如奥沙利铂的制备方法。所述方法包括在溶剂中将含有中性二齿配位体的卤代铂配合物与草酸盐反应的步骤，其中在所述溶剂中大于１ｇ／Ｌ的草酸盐是可溶的。本发明专利技术也涉及新的铂（Ⅱ）配合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及含有中性二齿配位体的铂(II)配合物的制备，所述铂(II)配合物例如顺式-草酸根(反式-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)(也被称为奥沙利铂)，由于其抗癌活性它已经变得日益重要。在过去，已经通过利用银盐从所述配合物除去卤离子的方法合成含有中性二齿配位体(“非离去基团”)的二羧基根合铂(II)(Dicarboxylatoplatinum(II))配合物(如奥沙利铂)。所述方法中银化合物的使用导致许多污染，必须通过进一步的方法除去所述污染以便获得适于抗癌药物试剂用途的纯度。奥沙利铂和它的药物性质首次由Kidani等在J Med Chem，1978，21，13135和美国专利号4,169,846中公开。在这个专利中将卤代铂化合物用作原材料。用银盐除去卤素离子，然后引入草酸，或者作为游离酸或者作为它的盐。一般地，下面陈述了奥沙利铂的生产方法步骤1.1mol K2PtX4+1mol L→PtLX2X＝Cl、Br、I和L＝反式-l-1，2-二氨基环己烷步骤2.1mol PtLX2+2mol AgNO3→PtL(H2O)22++2AgX+2NO3-或1mol PtLX2+1molAg2Y→PtL(H2O)22++2AgX+Y2-Y＝SO42-步骤3.PtL(H2O)22++Z2(草酸盐)→PtL(草酸盐)+2Z+Z＝K+，Na+或H+以Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K名义的美国专利号5,290,961教导上述方法具有许多杂质结合到所述产品中的缺点。这些杂质包括未反应的PtLX2、AgX和Ag+。PtLX2的存在归因于它在水中一般是不溶解的性质。结果，在步骤2中必须使用大量的水以溶解PtLX2。这阻止了AgX从所述溶液完全除去，尽管它在水中是不溶解的。美国专利号5,338,874和5,420,319，也是以Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K.的名义，教导了具有高旋光纯度的可以用作抗癌剂的活性药物组分的顺式-草酸根(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)的生产方法。然而，这些方法也遵循复杂的多步骤途径，利用银化合物，这些银化合物也必须最终从所述方法中除去。专利技术概述根据本专利技术的第一部分，提供了用于制备含有中性二齿配位体的铂(II)配合物例如奥沙利铂的方法，所述方法包括将含有中性二齿配位体的卤代铂配合物与溶剂中的草酸盐反应的步骤，所述含有中性二齿配位体的卤代铂配合物典型地是含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物，其中大于1g/L的草酸盐在所述溶剂中是可溶的。所述溶剂可以是水溶剂、非水溶剂或混合溶剂体系(混合溶剂体系的意思是含有非水溶剂和水的溶剂混合物)。优选地，将含有中性二齿配位体的铂(II)配合物与草酸盐以大于1∶1的，典型地1∶1至1∶15之间的，优选1∶1和1∶5之间的摩尔比反应。所述反应典型地在40至100℃的范围内，优选在50至100℃的范围内，最优选60至90℃范围内的温度下发生。优选地，所述反应发生在非水溶剂或混合溶剂体系中。非水溶剂优选是有机液体，典型地是酰胺例如二甲基甲酰胺(dmf)。卤代铂配合物中的中性二齿配位体可以是胺，例如1，2-二氨基环己烷，或者所述中性二齿配位体可以含有除了N以外的供电子原子、或N和除了N以外的供电子原子，典型地是S或Se，例如●具有S供电子原子的中性二齿杂环胺(例如硫醚(thioetherial)基团)，例如1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基杂环胺，特别是咪唑或吡啶，例如配体(i)1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑配体(ii)1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑配体(iii)1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑配体(iv)1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑配体(v)1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑配体(vi)2-甲硫基甲基-吡啶配体(vii)2-甲硫基乙基-吡啶配体(viii)2-甲硫基丙基-咪唑；●氨基烷硫基烷基/芳基化合物例如配体(ix)1-氨基-2-硫代甲基-乙烷配体(x)1-氨基-2-硫代乙基-乙烷；●二硫醚例如配体(xi)2，5-二噻己烷(2，5-dithiahexane)；●二硒醚(diselenoethers)例如配体(xii)2，5-二硒己烷(diselenohexane)；等。在卤代铂(II)配合物中的卤素可以是Cl、Br或I，优选Cl。可以用在本专利技术方法中的新的含有S或Se供电子原子的卤代铂(II)配合物包括配合物(xi)双-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)铂(II)配合物(xii)双-氯-(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)铂(II)配合物(xiii)双-氯-(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)铂(II)配合物(xiv)双-氯-(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)铂(II)配合物(xv)双-氯-(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)铂(II)。有利地，含有中性二齿配位体的卤代铂(II)是旋光纯的。所述草酸盐可以是除草酸银以外的金属草酸盐或有机草酸盐。在本专利技术的第一个优选实施方案中，所述草酸盐是除草酸银以外的金属草酸盐，典型地是碱金属草酸盐例如草酸铷或铯，优选草酸铯，并且所述溶剂是混合溶剂体系。所述混合溶剂体系优选是酰胺例如二甲基甲酰胺(dmf)和水的混合物，优选dmf与水的比例为按体积计60∶40至按体积计90∶10，最优选按体积计70∶30至按体积计90∶10。优选地，所述金属草酸盐在溶剂中的溶解度大于2g/L，最优选大于3g/L，典型地是约5g/L。优选地，将含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物溶解在有机液体例如dmf中并且其后加入水以提供溶剂，其为有机液体和水的混合物。可以将金属草酸盐溶解在有机液体和水的混合物中并且典型地将其逐滴加入到含有含中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物的溶剂。所述反应典型地在40至100℃的范围内，优选在80至100℃范围内，最优选在90℃的温度下发生。卤代铂(II)配合物优选是双-氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，最优选顺式-双-氯-(反式-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。在本专利技术的第二个优选实施方案中，所述草酸盐是草酸盐例如四烷基或芳基铵化合物，例如四乙基铵、四丙基铵、四丁基铵或四苯基鏻的草酸盐，优选四丁基铵的草酸盐，并且所述溶剂是混合溶剂体系或纯粹非水溶剂体系。混合溶剂体系可以是非水溶剂例如dmf和水的混合物，优选dmf与水的比例为按体积计90∶10至按体积计95∶5。优选地，有机草酸盐在溶剂中的溶解度为大于2g/L，更优选大于10g/L，更优选大于50g/L，最优选大于100g/L，并且可以是大约300g/L。优选地，将含有中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物溶解在有机液体中并且将所述有机草酸盐溶解在有机液体中并且典型地逐滴加入到含有含中性二齿配位体的卤代铂(II)配合物的溶剂中。在顺式-双-氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)已经溶解在所述有机液体之后可以将水加入到所述有机液体。所述反应典型地在30℃至90℃的范围内，优选50℃至70℃，最优选60℃的温度下发生。卤代铂(II)配合物优选是双-氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)，最优选顺式-双-氯-(反式-l-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。本专利技术也涉及含中性本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有中性二齿配位体的铂（Ⅱ）配合物的制备方法，所述方法包括在溶剂中将含有中性二齿配位体的卤代铂配合物与草酸盐反应的步骤，其中在所述溶剂中大于１ｇ／Ｌ的所述草酸盐是可溶的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JGH杜普雷，
申请(专利权)人：普拉托技术私有有限公司，
类型：发明
国别省市：ZA[南非]