聚乙二醇化奥沙利铂前药及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种聚乙二醇化奥沙利铂前药及其制备方法和用途。所述聚乙二醇化奥沙利铂前药具有如式1或式2所示结构,其中，连接单元L为或者‑O‑。上述聚乙二醇化奥沙利铂前药的用途，主要用于癌症治疗药物的制备。其在水中单独自组装成胶束。此外，本发明专利技术还公开了聚乙二醇化奥沙利。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种聚乙二醇化奥沙利铂前药，及其制备方法和用途。
技术介绍
化疗是当前癌症治疗的主要手段之一，其中(二价)铂类药物具有抗癌效果好、适应症广等特点，奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，也是迄今为止唯一对结直肠癌具有显著活性的络铂类药物。与前两代铂类药物相比，奥沙利铂在体内及体外的抗肿瘤作用效果好，且用药安全。它对结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤有明显的抑制作用。但在临床使用过程中，注射入体内后在肿瘤组织蓄积较少，难以达到治疗浓度。而且引起严重的胃肠道反应、肾毒性、耳毒性以及神经毒性和骨髓毒性。同时，奥沙利铂易导致获得性耐药，使奥沙利铂的实际疗效严重降低，适应症范围明显缩小，进而限制了奥沙利铂的临床使用效果。近年来，基于纳米技术的药物递送策略为奥沙利铂化疗提供了新的解决途径。如上海医药工业研究院申报的专利CN101897668A，一种奥沙利铂脂质体及其制备方法和用途；陈祥峰、蔡课霞申报的专利CN101103972A，一种奥沙利铂脂质体葡萄糖制剂及其制备方法、应用，均提出了奥沙利铂脂质体的制备方法。但由于脂质体剂型稳定性较差，易发生聚集和渗漏，同时奥沙利铂易降解，限制其临床应用。
技术实现思路
基于以上背景，本专利技术的目的是提供一种在水中可以自组装成胶束的聚乙二醇化奥沙利铂前药，其具有式1或式2所示结构其中，n为10-500的整数，优选为10-120的整数，更优选为11、22、45或113；L为或-o-；m为6-30的整数，优选为10-20的整数，更优选为12、14或16。所述聚乙二醇化奥沙利铂前药可通过如下制备方法得到：或者其中，n、L和m的定义如前所述；将1摩尔当量的单羧基化并烷基化奥沙利铂(化合物1)溶于有机溶剂中，加催化剂活化1小时，加入0.1-10摩尔当量的经过修饰的聚乙二醇,在0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应12-72h，旋转蒸发除去溶剂，加水溶解，选用截留分子量为30-100kDa的超滤管离心水洗1-5次，取离心上液冻干即得目标产物(式1或式2所示化合物)。所述催化剂选自碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1‐羟基苯并三唑、二异丙基乙基胺，三乙胺等催化剂的一种或几种；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。其中，反应路线1的经过修饰的聚乙二醇为单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇。反应路线2的经过修饰的聚乙二醇为通过赖氨酸扩展的单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇。其中，赖氨酸选择N2,N6‐双叔丁氧基羧基‐L‐赖氨酸。使用N2,N6‐双叔丁氧基羧基‐L‐赖氨酸制备赖氨酸扩展的单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇的反应路线为：其中，n、L的定义如前所述；反应步骤：a:氨基保护的赖氨酸化聚乙二醇将N2,N6‐双叔丁氧基羧基‐L‐赖氨酸溶于有机溶剂中，加催化剂活化1小时，加入0.1-10摩尔当量的氨基聚乙二醇，通过酰胺反应连接赖氨酸，或加入0.1-10摩尔当量的羧基聚乙二醇，通过酯化反应连接赖氨酸，其中，酰胺反应得到的产物中L为酯化反应得到的产物中L为-o-。酰胺反应和酯化反应在0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应12-72h，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇溶解所得物质，乙醚沉淀，真空干燥即得氨基保护的赖氨酸化聚乙二醇，即化合物3；b:脱保护基团的赖氨酸化聚乙二醇将氨基保护的赖氨酸化聚乙二醇溶于有机溶剂中，加氨基保护基团剪切剂在0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应6-48h，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇溶解所得物质，乙醚沉淀，真空干燥即得通过赖氨酸扩展的单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇。其中，步骤a中的催化剂选自碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1‐羟基苯并三唑、二异丙基乙基胺和三乙胺等催化剂的一种或几种；步骤b中的氨基保护基团剪切剂选自三氟乙酸或盐酸；步骤a和步骤b中的有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。步骤a和步骤b中在除去溶剂后，还可选择透析法纯化样品，即依据目标产物分子量选择适宜截留分子量的透析袋，加水溶解产物，转移至透析袋内，用去离子水透析24-72小时，冻干袋内样品即得纯化产物。所述单羧基化并烷基化奥沙利铂是通过以下方法合成，具体步骤如下：步骤a：氧化奥沙利铂的制备取奥沙利铂混悬于去离子水中，以双氧水与奥沙利铂为20:1‐100:1的摩尔比向溶液中加入质量分数30％的双氧水，置于0‐40℃之间的任意一个恒定温度避光反应6‐48h，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇溶解所得物质，乙醚沉淀，真空干燥即得氧化奥沙利铂；步骤b:单羧化氧化奥沙利铂的制备取步骤a中制得的氧化奥沙利铂溶于二甲基亚砜中，加入等摩尔量的琥珀酸酐，在0‐40℃之间的任意恒定温度反应1‐24h后，乙醚沉淀，所得物质用甲醇溶解，旋转蒸发除去甲醇，所得沉淀用乙醚洗涤，真空干燥即得单羧化氧化奥沙利铂；步骤c:单羧基化并烷基化奥沙利铂的制备其中，m的定义如前所述；将单羧化氧化奥沙利铂溶于有机溶剂中，以烷基化试剂与单羧化氧化奥沙利铂为1：1‐10：1的摩尔比向溶液中加入烷基化试剂，在20‐60℃之间的任意恒定温度反应6‐48h后，旋转蒸发浓缩，所得物质用乙醚洗涤，真空干燥，即得单羧基化并烷基化奥沙利铂；其中，所述烷基化试剂选自烷基异氰酸酯(即其中m的定义如前所述；有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。所述聚乙二醇化奥沙利铂前药可单独在水中自组装形成胶束。其中，所述胶束的流体力学直径为10-300nm。所述聚乙二醇化奥沙利铂前药主要用于治疗癌症的药物的制备，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等。附图说明图1为本专利技术实施例1中制备的赖氨酸化聚乙二醇的核磁共振氢谱。如核磁图谱所示，a、b、c、d峰为赖氨酸亚甲基的特征峰，e峰为聚乙二醇单甲基的特征峰，证明成功制备赖氨酸化聚乙二醇。图2为本专利技术实施例2中制备的单羧化并烷基化奥沙利铂的核磁共振氢谱(A)和质谱(B)。如核磁共振氢谱所示，g、h、和i峰为十六烷基异氰酸酯的亚甲基特征峰，j峰为十六烷基异氰酸酯的末端甲基峰，证明成功制备出单羧化并烷基化奥沙利铂；如质谱图所示合成产物的分子量为797，符合预测结果，进一步证明成功制备出单羧化并烷基化奥沙利铂。图3为本专利技术实施例3中制备的聚乙二醇化单奥沙利铂的核磁共振氢谱。如核磁共振氢谱所示，k、l、m和o峰为聚乙二醇特征峰，a、c峰为奥沙利铂衍生物烷基链特征峰，证明成功制备出聚乙二醇化单奥沙利铂前药。图4为本专利技术实施例3中制备的聚乙二醇化双奥沙利铂的核磁共振氢谱。如核磁共振氢谱所示，j、l、m峰为赖氨酸化聚乙二醇特征峰，a、c峰为奥沙利铂衍生物烷基链特征峰，证明成功制备出聚乙二醇化双奥沙利铂前药。图5为本专利技术实施例4中聚乙二醇化单奥沙利铂粒径分布图和透射电子显微镜照片(A)和聚乙二醇化双奥沙利铂粒径分布图和透射电子显微镜照片(B)。聚乙二醇化单奥沙利铂胶束的流体力本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇化奥沙利铂前药，其具有式1或式2所示结构，其中，n为10‑500的整数，优选为10‑120的整数，更优选为11、22、45或113；L为m为6‑30的整数，优选为10‑20的整数，更优选为12、14或16。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇化奥沙利铂前药，其具有式1或式2所示结构，其中，n为10-500的整数，优选为10-120的整数，更优选为11、22、45或113；L为m为6-30的整数，优选为10-20的整数，更优选为12、14或16。2.根据权利要求1所述的聚乙二醇化奥沙利铂前药的制备方法，其包括如下步骤：或者其中，n、L和m的定义如权利要求1所述；将1摩尔当量的单羧基化并烷基化奥沙利铂，即化合物1，溶于有机溶剂中，加催化剂活化1小时，加入0.1-10摩尔当量的经过修饰的聚乙二醇,在0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应12-72h，旋转蒸发除去溶剂，加水溶解，选用截留分子量为30-100kDa的超滤管离心水洗1-5次，取离心上液冻干即得目标产物，即式1或式2所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1‐羟基苯并三唑、二异丙基乙基胺、N‐羟基琥珀酰亚胺和三乙胺催化剂的中一种或几种；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应路线1中所述的经过修饰的聚乙二醇为单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应路线2中所述的经过修饰的聚乙二醇为通过赖氨酸扩展的单甲氧基羟基聚乙二醇或单甲氧基氨基聚乙二醇。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述赖氨酸为N2,N6‐双叔丁氧基羧基‐L‐赖氨酸，使用N2,N6‐双叔丁氧基羧基‐L‐赖氨酸制备赖氨酸扩展的单甲氧基羟基聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：于海军，李亚平，付元磊，冯兵，周方圆，王当歌，王亭亭，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31