桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物、其制备方法、中间体和用途技术

本发明专利技术涉及一种桥联的聚乙二醇‑脂肪族聚酯嵌段共聚物，可用于制备小分子化疗药物和核酸类药物输送载体。所述桥联嵌段聚合物制备的纳米药物载体可在肿瘤组织或肿瘤细胞内pH环境下发生特异性降解，从而改变纳米颗粒结构，增强细胞摄取或胞内药物释放，提高肿瘤细胞对药物的敏感性。

Bridged polyethylene glycol aliphatic polyester block copolymers, process for their preparation, intermediates and uses

The invention relates to a bridged polyethylene glycol aliphatic polyester copolymer can be used for the preparation of small molecule drugs and nucleic acid drug delivery carrier. The block copolymer bridged nano drug carrier prepared in tumor tissue or tumor cells in the pH environment degradation of specific, thus changing the structure of nanoparticles, enhanced cellular uptake and intracellular drug release, increase the sensitivity of tumor cells to drugs.

【技术实现步骤摘要】
桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物、其制备方法、中间体和用途
本专利技术涉及药物载体领域，特别涉及包含桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物的药物载体领域。
技术介绍
纳米尺度的药物载体能保护药物分子，改变药物分子的体内分布和药物代谢动力学，提高药物胞内浓度，增强候选药物成药性，从而显著增强药效并降低毒副作用。基础研究和应用领域已出现大量以两亲性嵌段聚合物为基础的药物辅料及其制剂，已批准上市的基于聚合物的纳米药物也取得了巨大经济效益。其中代表性的两亲嵌段聚合物是具有优良的生物可降解性、生物可吸收性和生物相容性的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物，其以聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乙醇酸和聚乙二醇-聚己内酯为主。纳米药物研究初期，通常认为延长颗粒体内循环可改善药物体内分布，可达到增强治疗效果的目的；然而，后续研究发现，在肿瘤的治疗中，荷载药物的纳米颗粒在体内应突破多重屏障才能有效提高药物疗效，这些屏障包括：1)药物分子或颗粒在血液中需有合适及延长的循环时间；2)纳米颗粒荷载药物需增强肿瘤组织中药物的富集；3)需提高肿瘤细胞对药物摄取；4)需使得药物分子从肿瘤细胞内快速释放。由传统的两亲性嵌段聚合物，例如前述聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物，与药物分子形成的纳米药物表面被亲水性组份如聚乙二醇(PEG)覆盖，有助于延长药物体内循环时间，并促进药物在肿瘤组织中富集，但覆盖在纳米药物表面的PEG分子阻止肿瘤细胞对纳米药物的摄取，甚至阻止药物分子从进入细胞的纳米颗粒中释放，限制了这些两亲性聚合物作为纳米药物载体的药物输送性能，制约其转化和应用。研究人员利用肿瘤细胞内特殊的理化微环境，设计了以敏感化学键“桥联”的两亲性嵌段聚合物，典型的如以二硫键、双硒键“桥联”的两亲性聚合物。这种“桥联”两亲性聚合物是指利用特殊化学键作为亲水性组份(如PEG)和其它疏水组分(如脂肪族聚酯)“桥联”的一类两亲性聚合物，一般情况下，“桥联”的化学键具有对特殊环境(如pH、还原环境)的敏感性，能在特定环境下发生快速降解，从而使得亲水疏水组分分离，最终改变由其制备的纳米颗粒的组成，导致纳米颗粒性能的变化或破坏纳米颗粒的结构，从而增强颗粒从内涵体逃逸，或促进药物的释放。这些对肿瘤细胞内特殊的理化微环境敏感的“桥联”两亲性嵌段能解决部分问题，如药物从纳米药物载体在胞内释放的问题，但在肿瘤细胞对纳米药物载体的摄取方面没有作用。随着桥联化聚合物的发展以及“化学键库”的日益扩大，相关工作逐渐转移至如何改变桥联化学键的组分以实现桥联聚合物细胞外降解，从而克服聚乙二醇对纳米颗粒细胞摄取的阻碍。肿瘤细胞外的肿瘤组织基质特异性微环境主要分为Warburg效应造成的弱酸性环境(pH6.5-7.0)以及相关与肿瘤发生发展相关特异性表达的酶类物质，而后者更易被利用设计相关桥联聚合物。如在对基质金属蛋白酶2(MMP2)敏感的多肽(XPLG*LAGR9X)末端分别键合聚乙二醇及聚已内酯后形成的桥联化聚乙二醇-九聚精氨酸-聚己内酯嵌段聚合物(PEG-XPLG*LAGR9X-PCL)。但以酶敏感的化学键桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物聚合物载体的实际应用效果并不理想。载体体系的药效缺乏重复性和普适性。此外，这类桥联聚合物的合成工艺通常反应效率低，重复性差，在扩大合成方面不具备可实施性。实体瘤内部环境呈现弱酸性(pH6.5-7.0)，而纳米颗粒在内吞进入肿瘤细胞后还要经历内涵体/溶酶体中酸性更强的环境(pH5.0-5.5)，氢离子与化学键的结合速度要远高于酶与多肽化学键的结合，以具备pH响应性的化学键构建桥联聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段聚合物的应用范围将更为实际和广泛。然而，由于肿瘤细胞内外上述pH值与正常生理环境的pH值相差较小，这对“桥联”化学键的设计和响应敏感度提出了更苛刻的要求。因此，本专利技术重点旨在提供一类肿瘤基质和细胞内pH响应酰胺键桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物嵌段聚合物，作为小分子化疗药物和核酸药物输送载体，其能在肿瘤基质和细胞内pH环境下发生特异降解，改变纳米颗粒结构，增强肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取，提高细胞内药物含量，进而最终提高药物治疗效果。
技术实现思路
为了解决以上技术问题，本专利技术首先提供：第一方面，一种桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，其结构通式III如下：其中，A3选自CgHh，g、h为整数，0≤g≤4，0≤h≤10；B3是甲基或不存在；C3选自CiHj，i、j为整数，1≤i≤20，2≤j≤42；R3不存在或为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素原子或被取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基；PEG表示聚乙二醇残基，aliphaticpolyester表示脂肪族聚酯残基。其中，优选A3不存在，或为碳原子数1-4的亚烷基；优选C3为碳原子数1-20的亚烷基，更优选碳原子数1-6的亚烷基；优选R3为碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、碳原子数6-20的芳基、碳原子数6-20的芳氧基、卤素原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基可以进一步被取代，更优选R3为碳原子数1-6的烷氧基。2.根据上述第一方面所述的桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，其中聚乙二醇残基以如下通式表示：其中，x3为整数，1≤x3≤500。所述脂肪族聚酯残基是聚ε-己内酯、聚乳酸或聚乳酸乙醇酸残基。其中优选所述脂肪族聚酯的数均分子量为2000-20000；更优选5000-15000；其中优选聚乳酸乙醇酸中乳酸和乙醇酸重复单元数量的比例为10-90/90-10，更优选20-80/80-20，进一步优选75/25。3.根据上述第一或第二方面所述的桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括：将马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇作为引发剂，使脂肪族聚酯单体发生开环聚合反应，既得桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物；或将马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇与具有氨基端基的脂肪族聚酯发生大分子偶联反应，既得桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物。其中优选在无水条件下进行开环聚合反应；优选在催化剂存在下进行反应；优选催化剂是有机杂环分子1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯；优选溶剂是二氯甲烷；优选反应在0℃下进行；优选反应时间是10-120min；优选所得粗产物经过纯化处理，例如沉淀处理。4.本专利技术的第四个方面，提供一种马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇，其结构通式II如下：其中，A2选自CcHd，c、d为整数，0≤c≤4，0≤d≤10；B2为甲基或不存在；C2选自CeHf，e、f为整数，1≤e≤20，2≤f≤42；R2不存在或为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素原子或被取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基；PEG表示聚乙二醇残基。其中的A2、B2、C2、R2以及PEG可以与根据第一方面的桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物中的A3、B3、C3、R3以及PEG相同，并且优选范围也可以相同。5.本专利技术的第五个方面，提供第四个方面所述的马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇的制备方法，包括将氨基醇与端基含马来酸酐基团的聚乙二醇混合，利用氨基醇中的伯胺基团与马来酸酐基团进行开环反应形成酰胺键，既得马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇。其中优选反应在无水溶液体系中或无水条件下进行；优选在室温下进行反应；优选对粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种桥联的聚乙二醇‑脂肪族聚酯嵌段共聚物，其结构通式III如下：

【技术特征摘要】
1.一种桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，其结构通式III如下：其中，A3选自CgHh，g、h为整数，0≤g≤4，0≤h≤10；B3是甲基或不存在；C3选自CiHj，i、j为整数，1≤i≤20，2≤j≤42；R3不存在或为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素原子或被取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基；PEG表示聚乙二醇残基，aliphaticpolyester表示脂肪族聚酯残基。2.根据权利要求1所述的桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，其中所述聚乙二醇残基以如下通式表示：其中，x3为整数，1≤x3≤500；所述脂肪族聚酯残基是聚ε-己内酯、聚乳酸或聚乳酸乙醇酸残基。3.一种权利要求1或2所述的桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括：将马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇作为引发剂，使脂肪族聚酯单体发生开环聚合反应，既得桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物；或将马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇与具有氨基端基的脂肪族聚酯发生大分子偶联反应，既得桥联的聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物。4.一种马来酰胺酸衍生物修饰的聚乙二醇，其结构通式II如下：其中，A2选自CcHd，c、d为整数，0≤c≤4，0≤d≤10；B2为甲基或不存在；C2选自CeHf，e、f为整数，1≤e≤20，2≤f≤42；R2不存在或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王均，孙春阳，许从飞，曹志婷，李洪军，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34