作为抗凝剂的苯胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的苯胺衍生物，其中Ａ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］如说明书中定义。这些化合物可用作抗凝剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求于1999年7月30日申请的第60/146,572号美国临时申请的权益，该临时申请在此并入作为参考。在凝血级联中，凝血酶原酶复合物是内源性(表面激活)和外源性(血管损伤组织因子)途径的集合点(Biochemistry(1991)，第30卷，10363页；及Cell(1988)，第53卷，505-518页)。随着组织因子途径抑制剂(TFPI)的作用模式的发现，凝血级联模型已进一步明确(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161页)。TFPI是循环性多功能域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三个Kunitz型功能域，其与因子Va竞争游离的因子Xa。因子Xa和TFPI的二元复合物一旦形成，就变为因子VIIa和组织因子复合物的有效抑制剂。因子Xa可以被两种不同的复合物激活，在凝血级联中，在“Xa爆发”途径中由组织因子-VIIa复合物，而在“持续Xa”途径中由因子IXa-VIIIa复合物(TENase)。血管损伤后，通过组织因子(TF)激活“Xa爆发”途径。通过“持续Xa”途径籍因子Xa产生的增加发生凝血级联的上调。随着因子Xa-TFPI复合物的形成发生凝血级联下调，该复合物不只除去因子Xa，还进一步抑制通过“Xa爆发”途径的因子的形成。因此，凝血级联由因子Xa自然地调节。为了防止凝血，抑制因子Xa较抑制凝血酶的主要优点是因子Xa的焦点作用对凝血酶的多功能。凝血酶不仅催化血纤蛋白原转变为血纤蛋白、因子VIII转变为VIIIA、因子V转变为Va及因子XI转变为XIa，还激活血小板，其是一种单核细胞趋化因子，并是淋巴细胞和平滑肌细胞的促细胞分裂剂。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶激活蛋白C，该蛋白是因子Va和VIIIa的体内抗凝剂灭活剂。在循环中，在被肝素或其它与蛋白多糖有关的糖胺聚糖催化的反应中，凝血酶被抗凝血酶III(ATIII)和肝素辅因子II(HCII)快速灭活，而组织中的凝血酶被蛋白酶——连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“系链配体”凝血酶受体发挥其多种细胞激活功能(Cell(1991)，第64卷，1057页)，该受体需要在血纤蛋白激活和裂解中所用的相同阴离子结合位点和激活位点，并通过凝血调节蛋白结合和蛋白C活化来进行。因此，不同类型的体内分子靶竞争结合凝血酶，而随后的蛋白水解将具有差别很大的生理结果，这依赖于何种细胞类型、何种受体、调节剂、底物或抑制剂与凝血酶结合。有关蛋白抗抑制素和壁虱抗凝肽(TAP)的公开数据表明，因子Xa抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376页；及Science(1990)，第248卷，593-596页)。因子Xa的活性位点可以通过机理性的或紧密结合的抑制剂阻断(紧密结合抑制剂与机理性抑制剂的不同是在于酶和抑制剂之间缺乏共价连接)。已知两种类型的机理性抑制剂，即可逆的和不可逆的，其区别是酶—抑制剂连接的水解难易程度(Thrombosis Res.(1992)，第67卷，221-231页；及Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307页)。一系列的胍基化合物是紧密结合抑制剂的实例(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349页)。也已显示芳基磺酰基-精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90页)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1984)，第29卷，635-642页)及双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548页)是凝血酶的紧密结合抑制剂。但是，这些化合物对因子Xa的选择性差。相关公开欧洲公开专利申请0540051(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物。据称这些衍生物能通过可逆性抑制因子Xa显示强的抗凝作用。α，α′-双(脒基亚苄基)环链烷酮和α，α′-双(脒基苄基)环链烷酮的合成描述于Pharmazie(1977)，第32卷，第3号，141-145页。这些化合物被公开为丝氨酸蛋白酶抑制剂。第5,451,700号美国专利(Morrissey等人)描述了脒基化合物。这些化合物据称可用作选择性的LTB4受体拮抗剂。第5,612,363号美国专利(Mohan等)描述了N，N-二(芳基)环脲衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可用作抗凝剂。第5,633,381号美国专利(Dallas等)描述了取代的双(苯基亚甲基)环酮的(Z，Z)、(Z，E)和(E，Z)异构体。这些化合物公开为因子Xa抑制剂，因此可用作抗凝剂。PCT公开专利申请WO 96/28427(Buckman等)描述了苄脒衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。PCT公开专利申请WO 97/21437(Arnaiz等)描述了萘基取代的苯并咪唑衍生物。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。PCT公开专利申请WO 97/29067(Kochanny等)描述了苄脒衍生物，它们被氨基酸和羟基酸衍生物取代。这些化合物据称是因子Xa抑制剂，因此可作为抗凝剂。第5,869,501号美国专利(Hirayama等人)描述了酰胺基萘基衍生物以及它们作为因子Xa抑制剂的用途。将上述参考文献、公开专利申请和美国专利整体引入作为参考。因此，本专利技术的一方面提供了单个立体异构体或其混合物形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中A是-O-、-N(R7)-；W是-N(R4)-、-S-或-O-；m分别独立地是0、1、2、3或4；n是0或1；R1是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基(phenylalylidenyl)(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基(其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代)、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基(其中苯基任选被以下基团取代烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、-C(NH)-NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7)、单烷基氨基羰基、单烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；R2是-m-C(O)-N(R8)-、或-m-＝CH-；或者R2是 R3是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR7、-C(NH)N(H)C(O)OR9、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R9或者-C(NH)N(H)C(O)N(H)R7；R4是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者-C(NH)CH3；各R5独立地是本文档来自技高网...

【技术保护点】
单个立体异构体或其混合物形式的以下式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ是－Ｏ－或－Ｎ（Ｒ↑［７］）－；Ｗ是－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｓ－或－Ｏ－；ｍ分别独立地是０、１、２、３或４；ｎ是０或１；Ｒ↑ ［１］是氢、烷基、烷基羰基、苯基亚烯基（其中苯基任选被以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］或者－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［７］）、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基（其中苯基选择性地被羧基或者烷氧基羰基取代）、羧基烷基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、氨基羰基烷基羰基、苄基（其中苯基任选被以下基团取代：烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］或者－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［７］）、单［二烷氧基羰基］烷基氨基羰基、单［二羧基］烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、或者二烷基氨基磺酰基；Ｒ↑ ［２］是－［Ｃ（Ｒ↑［７］）↓［２］）↓［ｍ］－、－［Ｃ（Ｒ↑［７］）↓［２］］↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［８］）－、或－［Ｃ（Ｒ↑［７］）↓［２］］↓［ｍ］－［Ｃ（Ｒ↑［８］）］＝ＣＨ－；或者Ｒ↑［２］是－［Ｃ（Ｒ↑［７］）（Ｒ ↑［８］）］－＊Ｒ↑［３］是－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］或者－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［７］；Ｒ↑［４］是氢、烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、或者－Ｃ（ＮＨ）ＣＨ↓［３］；各Ｒ↑［５］独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、 硝基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、或者二烷基氨基羰基；Ｒ↑［６］是...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J吉尔福德，史蒂文T萨卡塔，肯尼思J肖，武尚，许威，赵祖春，
申请(专利权)人：伯莱克斯实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]