药用组合物制造技术

本发明专利技术提供新型药用组合物及其在抗血栓治疗中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含一种P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂的药用组合物以及它们在治疗和预防血栓形成中的应用。目前使用溶解血栓药物或以经皮冠状血管成形术(PTCA)介入治疗大多数急性心肌梗塞患者。已证实使用这两种方法都可使在90分钟达到可接受的冠状动脉开放的患者数增加，并且受影响的冠状动脉血流量越好，存活率越高。然而在约50％的病例中，即使最有效的溶解血栓药物联合阿司匹林和肝素治疗对达到正常血流量的冠状动脉开放(评定为TIMI3级)也只是中度有效。此外，在紧急情况下立即起效至关重要，起效慢的药物留下因为血栓形成而没有得到保护的时间窗。例如氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集，并且象早期的类似物噻氯匹定一样，氯吡格雷在动脉血栓形成中具有临床疗效。然而这两种药物抑制ADP作用不完全、作用缓慢，这样的特性在紧急治疗如防止固定支架管(stent)闭塞中效果非常不理想，虽然最新进展是增加负荷剂量。现有抗血栓剂及其组合应用的另一个缺点是尚未达到最佳药效学风险效益(抗血栓抗止血)关系。因此需要更有效的抗血栓疗法。最近已证实P2T(也称为P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的作用明显优于抗血栓剂。P2T受体主要参与介导血小板聚集/激活，是一种G蛋白偶联受体。这种受体的药理学特点已有介绍，例如参见Humphries等，Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063及Fagura等，Br.J.Pharmacology(1998)124，157-164。国际专利申请WO 92/17488及WO 94/18216公开了新型P2T受体拮抗剂，包括式(I)的化合物(见下文)。化合物A(式(I)化合物，其中R1为3，3，3，-三氟丙基，R2为2-(甲硫基)乙基)公开于WO 94/18216。化合物B(式(I)化合物，其中R1为丙基而R2为氢)公开于WO 92/17488。化合物A和化合物B均可用于涉及血小板激活或聚集的任何疾病。因此所述化合物可用作抗血栓剂并可用于治疗或预防不稳定型心绞痛、血栓栓塞性中风以及外周血管疾病。它们也可用于治疗和预防血管成形术、血栓溶解、动脉内膜切除术、冠状动脉及血管移植手术、肾透析以及心肺分流术引起的并发血栓的后遗症。此外，它们可用于治疗和预防弥漫性血管内凝血、深静脉血栓形成、先兆子痫、手术或意外损伤的组织修复、结节性脉管炎、动脉炎、血小板增多症、局部缺血及偏头痛。因此，联合给予P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物以及另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物可用于治疗及防止血栓形成，尤其可用于治疗动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症。按照本专利技术的第一方面提供多组分药盒，它包含a)P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物(组分a)；b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物(组分b)；其中组分(a)和组分(b)分别以适于相互联合给予的形式(可以相同或不同)提供。P2T受体拮抗剂药学上可接受的衍生物及其它抗血栓剂包括盐类(例如药学上可接受的非毒性有机酸或无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐))、溶剂化物以及盐的溶剂化物。如果提供一种以上的包含组分(a)或组分(b)的制剂，例如为了重复给药，所述制剂在剂量、化学组成和/或物理形式上可以相同或不同。优选所述P2T受体拮抗剂为下式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物 其中R1为3，3，3，-三氟丙基而R2为2-(甲硫基)乙基，或者R1为丙基而R2为氢。更优选所述P2T受体拮抗剂为化合物A(其中R1为3，3，3，-三氟丙基而R2为2-(甲硫基)乙基，见WO 94/18216公开内容)。优选组分(b)选自抗血小板剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂及它们的任意组合。更优选组分(b)选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase及它们的任意组合。凝血酶直接抑制剂的实例包括melagatran(WO94/29336)。melagatran的药物前体包括WO 97/23499中描述的药物前体，特别是包括该申请的实例17。WO 97/23499的实例17为H376，它是EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Cgl为环己基甘氨酰基，Aze为(S)-氮杂环丁烷-2-羰基，Pab为对脒基苄氨基并且OH替代Pab中的一个脒基氢。按照本专利技术，P2T受体拮抗剂、其它抗血栓剂及它们各自的衍生物可通过以下途径给予口服、静脉、皮下、口腔颊膜、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、局部或吸入肺。优选给药方式为全身性给药方式。对于P2T受体拮抗剂及其衍生物，优选给药方式为胃肠外给药，更优选静脉给药。对于其它抗血栓剂及其衍生物，优选给药方式是口服，如果是未分级分离肝素或低分子量肝素、某些凝血酶直接抑制剂以及纤维蛋白溶解剂，优选静脉或皮下给药。包含P2T受体拮抗剂和其它抗血栓剂的制剂的给药顺序(即是否给药或者在什么时间点序贯、分别和/或同时给药)可由医生或技术人员决定。例如给药顺序取决于许多因素，例如在治疗期间的任何时间是否因为各种实际原因(如患者失去知觉，因此不能摄入口服制剂)不能将一种或其它所述制剂给予患者。在治疗相关疾病的过程中，可序贯、分别和/或同时给予包含组分(a)和/或组分(b)的相应制剂，所述相关疾病可以是急性或慢性疾病。在相关疾病的治疗期间，优选给予(任选重复给药)所述两种制剂在时间上充分接近，以对患者产生有益的疗效，其疗效要优于在相同治疗期间缺少另一种制剂的情况下，单独给予(任选重复给药)所述两种制剂中的任一种制剂。决定一种组合用药对特定疾病的治疗及在该病治疗期间是否提供更好的有益疗效取决于所治疗或预防的疾病，但是可由技术人员常规决定。另一方面，所述两种组分制剂中的一种或另一种组分制剂可在给予另一种组分之前、之后和/或同时给予(任选重复给药)。P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂的各自剂量彼此可在48小时(如24小时)内给予。治疗性治疗哺乳动物、特别是人类时，P2T受体拮抗剂、另一种抗血栓剂及两者的衍生物可单独给予，但是通常以与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合在一起的药用制剂给予，所述药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体应依据预定的给药途径和标准药学实践进行选择。按照本专利技术，所述多组分药盒可用于医学治疗，适于治疗血栓形成。本领域技术人员已知血栓形成的治疗，包括治疗和预防动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症，例如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮透腔冠状血管再造术(PTCR)，包括但不限于带有或不带有固定支架管的经皮透腔冠状血管成形术(PTCA)。动脉粥样硬化病的血栓性并发症包括但不限于急性冠状血管综合症(包括具有或不具有ST段升高的急性心肌梗塞及不稳定型心绞痛)和血栓性中风。本专利技术再一方面提供治疗血栓形成的方法(例如动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症，例如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮透腔冠状血管再造术(PTCR)，包括但不限于带有或不带有固定支架管的经皮透腔冠状血管成形术(PTCA))，该方法包括使用多组分药盒给予患有这类疾病或对其易感的患者治疗有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多组分药盒，它包含：（ａ）一种Ｐ↓［２Ｔ］受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物（组分ａ）；和（ｂ）另一种抗血栓剂或药学上可接受的衍生物（组分ｂ）；其中组分（ａ）和组分（ｂ）各自以适于相互联合给予的形式（可以相同或不同）提供。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J迪克松，R胡姆夫里斯，G贾维斯，I柯克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]