非甾体消炎药磷脂囊泡及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非甾体消炎药磷脂囊泡及其制备方法。本发明专利技术的ＮＳＡＩＤ－磷脂囊泡为一种ＮＳＡＩＤ与磷脂的复合物经处理得到的囊泡，所指的囊泡指的是粒径为小于１０００ｎｍ的胶体溶液及其冻干品，本发明专利技术所说的ＮＳＡＩＤ包括含游离羧基的所有ＮＳＡＩＤ，ＮＳＡＩＤ与磷脂的投料摩尔比为（以ＰＣ的含量计）：ＮＳＡＩＤ∶ＰＣ＝０．１～１０。ＮＳＡＩＤ－磷脂囊泡的制备包括如下步骤：将配比量的ＮＳＡＩＤ与磷脂，溶于有机溶剂中，搅拌均匀，除去有机溶剂，加入缓冲液，使ｐＨ范围为１～１０，处理至粒径降至１０００ｎｍ以下，成品经６号砂芯漏斗过滤。本发明专利技术制备的ＮＳＡＩＤ磷脂囊泡的消炎作用，与ＮＳＡＩＤ相比，可提高０．５～５倍；同时，囊泡的胃肠道副作用下降至ＮＳＡＩＤ的１／３～１／１０。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类消炎药，具体涉及非甾体消炎药(non-steroidalanti-inflammatory drug，NSAID)。药物对粘膜上皮的非直接刺激与NSAID抑制胃肠道分泌前列腺素有关。由于注射给药时，对胃肠道的损害仍可出现，说明存在另一条副反应途径。胃粘膜屏障的某些成分(粘液和碳酸氢盐)的分泌、上皮细胞的更新、粘膜免疫功能及局部供血等均受前列腺素的调节，而多数NSAID进入体循环后主要分布于胃、小肠和肾，由于这些部位的前列腺素合成受抑，胃肠道粘膜出现损伤。依据上述原理，可从两方面着手降低胃肠道副反应降低对胃肠道的局部刺激将药物制成肠溶制剂、缓/控释制剂、对NSAID药物微粒表面进行修饰、对NSAID进行酯化修饰、服用抗酸剂以降低胃酸分泌等，可在不同程度上缓解NSAID的胃肠道刺激性，但上述措施同时会带来两个问题药物的吸收被推迟到小肠进行，延迟起效；药物在肠道释放后，局部高浓度仍可造成溃疡。提高对COX2的选择性COX有两种同工酶COX1与COX2，NSAID的抗炎作用主要是通过抑制COX2实现的，对COX1的抑制则导致副作用。IC50(COX-2)/IC50(COX-1)的比值将决定药物的利弊比。遗憾的是，目前多数常用NSAID对COX2的抑制作用都小于对COX1的抑制作用，因此副作用较大。利用COX1与COX2两种酶分子结构上的差异，可以合成出对COX2选择性高的NSAID，降低对COX1的作用，从而减轻NSAID的副反应。非特异性COX抑制剂一般分子较小，易通过COX1或COX2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链(带苯环，以磺酰基或磺酰胺基为端基)，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX1通道，故而不能发挥作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋，在此建立共价键结合，故而仍能对COX2产生抑制。尽管已有数个COX2选择性NSAID上市，如塞来克西(Celebrex)、罗非克西(Vioxx)等，大多数医生在给患者开COX2选择性抑制剂时持谨慎态度，因为它们有可能使已出现的溃疡恶化。COX2选择性抑制剂近期内难以取代已应用多年的其它非特异性NSAID。因此，现在比较理想的预防/治疗手段只有同服胃粘膜细胞保护剂米索前列醇。如果能依靠制剂手段实现对炎症部位的靶向给药，则更为简便，且具有普适性。本专利技术的技术构思是这样的毛细血管壁内皮细胞间有3nm～20nm的狭缝。急性炎症时，炎症部位毛细血管内皮细胞间空隙扩大，可允许200nm以下的粒子透过。炎症时微血管通透性提高的原因有(1)某些炎性介质，如缓激肽、组胺能直接作用于微血管内皮细胞上的收缩蛋白、微丝，从而使毛细血管与微静脉的内皮细胞收缩，紧密连接扩大。(2)炎症时，血液中纤维连接蛋白消耗增加，这样细胞表面的纤维连接蛋白因补充血中不足而减少，导致微血管完整性破坏。病变状态下，纳米粒子可从毛细血管渗出至组织并长时间滞留的现象称为EPR效应(enhancedpermeability and retention effect，EPR effect)。利用炎症部位毛细血管通透性提高的病理学特点，以将药物包裹在纳米粒内，有可能实现对炎症部位的被动靶向给药。LM Lichtenberger等研究发现，NSAID能够与磷脂复合，并且复合物的消炎作用增强，同时对胃肠道的负作用降低(USP5,955,451 Sept21，1999)。本专利技术根据NSAID与磷脂可复合的特点，在USP5,955,451的基础上，制备了NSAID-磷脂囊泡，经药理实验证实，与NSAID溶液相比，它具有消炎作用提高、胃肠道刺激性下降的特点。本专利技术的技术方案本专利技术的NSAID-磷脂囊泡为一种NSAID与磷脂的复合物经处理得到的囊泡，所指的囊泡指的是粒径为小于1000nm的胶体溶液及其冻干品，最好为小于500nm。本专利技术所说的NSAID包括含游离羧基的所有NSAID，包含但不限于以下药物苯乙酸或苯丙酸类阿氯芬酸、双氯灭痛、苯氧苯丙酸、托美丁、水杨酰胺、非诺洛芬、氟比洛芬、舒洛芬、苯恶洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、依托度酸、酮咯酸等。吲哚类葡美辛、阿西美辛、舒林酸、吲哚美辛等。芬那酸类 甲氯芬那酸、甲芬那酸。水杨酸类二氟尼柳、阿斯匹林、贝诺酯等。吡唑啉酮类羟布宗、保泰松等。氨基苯甲酸类氟灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸。本专利技术的制剂可以含有任何来源的药学上可接受的磷脂包括豆磷脂、卵磷脂以及提纯的各种磷脂，磷脂中含有磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、神经酰胺等。磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的含量在5％～100％(w/w)间。NSAID与磷脂的投料摩尔比为(以PC的含量计)NSAID∶PC(mol/mol)为0.1～10。上述的NSAID-磷脂囊泡的制备包括如下步骤将配比量的NSAID与磷脂，溶于有机溶剂中，搅拌均匀，除去有机溶剂，加入缓冲液，使pH范围为1～10，处理至粒径降至1000nm以下，成品经6号砂芯漏斗过滤。处理的方式可为高压匀质化(压力范围为10KPa～100,000KPa)、超声波处理、加压经膜挤出等。所述及的有机溶剂为氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、正己烷、环己烷中的一种或一种以上。所说的缓冲液为pH1～10的缓冲液。本专利技术的制剂可以通过静脉注射、皮肤用药、口服等形式用于需要这种治疗的患者。用于静脉时，可将其制备成静脉注射剂、静脉注射粉针剂；用于皮肤时，可将其制备成透皮帖剂、软膏；用于口服时，可将其制备成片剂、胶囊、滴丸；用于肺部或鼻腔给药时，可以制成喷雾剂；用于直肠给药时，可以制成栓剂；用于眼部给药时，可以制成滴眼剂等。本专利技术的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法进行制备。本专利技术制备的NSAID磷脂囊泡的消炎作用，与NSAID相比，可提高0.5～5倍以上；同时，囊泡的胃肠道副作用下降至NSAID的1/3～1/10或更低。实施例2吲哚美辛囊泡的制备取适量吲哚美辛与磷脂，溶于二氯甲烷，搅拌1h，真空抽去有机溶媒，加入缓冲液，高压匀质化处理至粒径降至1000nm以下，成品经6号砂芯漏斗过滤。大部分囊泡外形圆整，稍有一些囊泡外形不规则。囊泡的药物包裹率在98％以上。实施例3甲芬那酸囊泡的制备取适量甲芬那酸与磷脂，溶于二氯甲烷，搅拌1h，真空抽去有机溶媒，加入缓冲液，高压匀质化处理至粒径降至1000nm以下，成品经6号砂芯漏斗过滤。大部分囊泡外形圆整，也有一些囊泡外形不规则。囊泡的药物包裹率在97％以上。实施例4保泰松囊泡的制备取适量保泰松与磷脂，溶于二氯甲烷，搅拌1h，真空抽去有机溶媒，加入缓冲液，高压匀质化处理至粒径降至1000nm以下，成品经6号砂芯漏斗过滤。大部分囊泡外形圆整，也有一些囊泡外形不规则。囊泡的药物包裹率在96％以上。实施例5氟灭酸囊泡的制备取适量氟灭酸与磷脂，溶于二氯甲烷，搅拌1h，真空抽去有机溶媒，加入缓冲液，高压匀质化处理至粒径降至1000nm以下，成品经6号砂芯漏斗过滤。大部分囊泡外形圆整，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非甾体消炎药磷脂囊泡，为一种ＮＳＡＩＤ与任何来源的药学上可接受的磷脂的复合物，其特征在于，该复合物为一种囊泡，其粒径小于１０００ｎｍ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿文，陈庆华，朱宝泉，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]