控释镇痛悬浮液制造技术

本发明专利技术提供用悬浮液进行非甾体消炎药给药的方法，所述非甾体消炎药例如布洛芬、对乙酰氨基酚等丙酸衍生物。该方法在更长时间内提供更好的疗效，尤其是镇痛效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】控释镇痛悬浮液
本专利技术涉及适合以液体剂型给予活性成分例如镇痛药的控释药物制剂。技术背景治疗疼痛、炎症和发热的药物包括镇痛药、消炎药和解热药。非甾体类消炎药(NSAID)是其中的一类。它们包括丙酸衍生物，乙酸衍生物，芬那酸衍生物，联苯羧酸衍生物(biphenylcarbodylic)，昔康类和环氧合酶-2(COX-2)选择性NSAID。丙酸类包括例如布洛芬、萘普生和酮洛芬。尤其布洛芬，是被广泛使用且为人熟知的具有镇痛和解热功效的NSAID。它早已成为非处方药，并具有多种形式。布洛芬的化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸。NSAID一般日服一次至四次，日剂量约为50-2000mg，优选约100-1600mg，最好为约200-1200mg。对乙酰氨基酚是一种常用镇痛药，日剂量约为325-4000mg，优选650-4000mg。Van Mering在1893年首次将对乙酰氨基酚用于药物，但是直至1949年它才作为可以替代阿司匹林的镇痛药进入非处方药市场。APAP的药理学研究可见于B.Ameer等，Ann.Int.Med.87，202(1977)。鉴于APAP使用之广、产量之巨，APAP的制造及其作为镇痛药的用途都是本领域技术人员所熟知的。已知可在12或24小时内多剂次给予NSAID、对乙酰氨基酚及其他药物。例如，可在12至24小时内多次等量给予布洛芬。此外，提高初始剂量然后继之以较低的维持剂量也是已知的。参见例如Palmisano等，Advances in Therapy，Vol.5，No.4，July/August 1988(酮洛芬的多剂次使用(初始剂量为150mg，后续剂量为75mg)和布洛芬(初始剂量为800mg，后续剂量为400mg))。尤其对口服镇痛药来说，为了延长疗效，开放出了可以日服一次的控释制剂。日服一次的优点在于改善了患者对于治疗推荐剂量的顺应性。已知可采用控释药物剂型来优化药物传递和患者顺应性，尤其是通过减少每日必需服药次数来实现上述优化。为此，尤其是为了延长药物在体内作用时间，通常希望减慢药物或其他活性成分从剂型中释放进入患者胃肠(g.i.)液的速度。-->口服药物到达体内作用位置的速度取决于诸多因素，其中包括药物通过g.i.粘膜吸收进入血液的速度和程度。然而，在药物能被吸收进入血液之前，它必需溶解在g.i.液中。对许多药物来说，通过g.i.膜的吸收比溶解在g.i.液中快，这样，药物的溶解成了药物吸收的限速步骤。所以，制剂的配制者可以通过改变药物的溶解速度来有效控制药物吸收进入血液的速度。能以经改善的速度释放一种以上药物的剂型也是人们所期望的。不同药物之间，起效和持续差异很大，就象它们各自不同的吸收、分布、代谢和消除，通常希望以不同的方式改变不同药物的释放，或者，让第一种药物从剂型中迅立即释放放，而第二种药物则以“改变”的方式释放，例如缓释或控释。熟知的药物控释机制(例如持续、延长或延迟释放)包括扩散、溶蚀和渗透。通常综合运用上述机制来实现特定活性成分的所需控释特性。许多控释方案的不足在于采用了较大、较重的固体剂型。此类剂量单位的给药是个问题，尤其对儿童和老人等吞咽困难的患者而言。所以，人们进一步希望能有可咀嚼或口内崩解的固体剂型或液体剂型的控释药物。许多患者更倾向于液体口服剂型，因为它们无需咀嚼就可咽下。多年来，口服液剂通常被用于立即释放给药。参见例如专利US 5,374,220；4,975,465；5,183,829。然而，将控释给药与液体剂型结合却为制剂提出了难题。具体地说，通常用包衣颗粒或化学粘合颗粒来携带药物的控释部分。这些颗粒的特性以及使之悬浮的液体载体的特性必须彼此相容，从而使颗粒保持均匀分散的状态。尤其困难的是避免在患者使用前的保存期内药物从悬浮颗粒中提前释放。此外，配制口服、液体控释悬浮剂产品的另一难题是在保存期内维持该液体剂型的合乎要求的溶解特性和合乎要求的剂量均一性。美国专利5,527,545中，活性成分微粒包了四层包衣以保持该剂型在悬浮液中的释放特性。然而，不仅多步包衣步骤提高了成本，延长了产品生产周期，而且，所得剂型无法为使用者提供药物的立即释放。所以，仍然希望能有这样一种液体控释剂型，它具有可悬浮的活性成分例如镇痛药，它不仅口感好，而且，剂型稳定，能够在服用后提供所需释放特性。还需要这样一种镇痛悬浮剂产品，它即能向使用者提供立即释放剂量又能提供缓慢释放剂量。
技术实现思路
专利技术概述-->本专利技术提供适合给予包含在悬浮液中的NSAID和/或对乙酰氨基酚的药物剂型，所述剂型包含、其组成为和/或其基本组成为：a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时基本上以立即释放的方式从剂型中释放；和b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时以控释方式从剂型中释放，其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少8小时。本专利技术的另一实施方式是一种悬浮液剂型，其包含、其组成为和/或其基本组成为：a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时基本上以立即释放的方式从剂型中释放；b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时以控释方式从剂型中释放；和c)水，或水与药学上认可的水可混溶共溶剂的混合物，所述水可混溶共溶剂选自二元醇类、醇类和甘油。其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少约12小时。本专利技术的另一实施方式是给予哺乳动物对乙酰氨基酚和/或NSAID的药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤，由以下步骤组成，和/或基本上由以下步骤组成：向哺乳动物提供所述剂型，使得哺乳动物在所述12小时开始时获得立即释放剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，并在给药后持续约12小时获得控释剂量的所述对乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小时期间内没有其他来源的对乙酰氨基酚和/或NSAID。本专利技术的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为：含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒，所述颗粒基本上被一层控释组合物覆盖，所述悬浮液剂型在其首次给予哺乳动物后的疗效持续至少约8小0时。本专利技术的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为：a)NSAID和/或对乙酰氨基酚颗粒，所述颗粒基本上被一层控释包衣覆盖；和b)水，或水与药学上认可的水可混溶共溶剂的混合物，所述水可混溶共溶剂选自二元醇类、醇类和甘油。-->其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少约8小时。本专利技术的另一实施方式是给予哺乳动物含对乙酰氨基酚和/或NSAID的悬浮液药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤，由以下步骤组成，和/或基本上由以下步骤组成：向哺乳动物提供所述剂型，使得哺乳动物在给予所述剂型后获得持续约12小时的控释剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小时期间内没有其他来源的对乙酰氨基酚和/或NSAID。本专利技术的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为：a)含NSAID和\本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合给予包含在悬浮液中的ＮＳＡＩＤ和／或对乙酰氨基酚的药物剂型，所述剂型包含：　　　　ａ）含ＮＳＡＩＤ和／或对乙酰氨基酚的第一部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述ＮＳＡＩＤ和／或对乙酰氨基酚基本上以立即释放的方式从所述剂型中释放；和　　　　ｂ）含ＮＳＡＩＤ和／或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述ＮＳＡＩＤ和／或对乙酰氨基酚以控释方式从所述颗粒中释放；其中，所述药物剂型在给药后的疗效持续至少约８小时。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-30 10/697,5461.适合给予包含在悬浮液中的NSAID和/或对乙酰氨基酚的药物剂型，所述剂型包含：a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以立即释放的方式从所述剂型中释放；和b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚以控释方式从所述颗粒中释放；其中，所述药物剂型在给药后的疗效持续至少约8小时。2.如权利要求1所述的剂型，还包含用于给予所述第一部分和第二部分的载体。3.如权利要求2所述的剂型，所述载体包含一种或多种以下物质：悬浮系统，表面活性剂，甜味剂，缓冲剂，防腐剂，调味剂，或它们的混合物。4.如权利要求2所述的剂型，所述载体包含水，所述剂型为悬浮液形式。5.如权利要求1所述的剂型，所述第二部分中的颗粒包含基本上被包衣覆盖的芯粒，所述包衣包含控释组合物。6.如权利要求1所述的剂型，所述第二部分中的颗粒分散在基质中，所述基质包含控释组合物。7.如权利要求4所述的剂型，所述第二部分中的颗粒包含基本上被包衣覆盖的芯粒，所述包衣包含控释组合物。8.如权利要求5所述的剂型，所述控释组合物包含，按控释组合物总重计，大于约0％小于约100％的不溶性成膜聚合物和约0％至低于约10％的肠溶聚合物。9.如权利要求7所述的剂型，所述控释组合物包含，按控释组合物总重计，大于约0％小于约100％的不溶性成膜聚合物和可选的约0％至低于约10％的肠溶聚合物。10.如权利要求7所述的剂型，所述控释组合物基本不含肠溶聚合物，颗粒状第二部分所含至少一种活性成分的pKa大于悬浮液的pH。11.如权利要求8所述的剂型，控释组合物中不溶性成膜聚合物与肠溶聚合物的重量比约为80∶20至99∶1。12.如权利要求9所述的剂型，控释组合物中不溶性成膜聚合物与肠溶聚合物的重量比约为80∶20至99∶1。-->13.如权利要求11所述的剂型，所述不溶性成膜聚合物选自：纤维素乙酸酯，乙基纤维素，重量比为1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它们的混合物。14.如权利要求11所述的剂型，所述肠溶聚合物选自：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它们的共聚物和混合物。15.如权利要求14所述的剂型，所述基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物是重量比为1∶2的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和/或重量比为1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。16.如权利要求12所述的剂型，所述不溶性成膜聚合物选自：纤维素乙酸酯，乙基纤维素，重量比为1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它们的混合物。17.如权利要求12所述的剂型，所述肠溶聚合物选自：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW怀恩，G麦克纳利，N帕里克，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]