含非甾体消炎药的口服药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供含乙酸类非甾体消炎药（ＮＳＡＩＤ）、特别是酮咯酸的口服药物组合物。该药物组合物包括核、药物层（含有药物、粘合剂、及崩解剂）、保护层、及肠溶衣层。该口服药物组合物对治疗具有中度到剧烈疼痛的患者特别有效。本发明专利技术还提供制备该药物组合物的方法和使用该药物组合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及乙酸类非甾体消炎药(NSAIDs)的口服药物组合物，特别是酮咯酸(ketorolac)及其药用盐。优选的酮咯酸药用盐为酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。本专利技术的药物组合物在减缓中度至剧烈疼痛上疗效显著。该药物组合物包括惰性核、药物层、保护层、以及肠溶衣层。该药物层包括非甾体消炎药(NSAID)、粘合剂、以及崩解剂。本专利技术也涉及制备该组合物的方法。与本专利技术相关的
技术介绍
术后疼痛的控制是护理专业人员需要面对的最难解决的问题之一。目前，大致上有两种常用的止痛剂麻醉型止痛剂(阿片样物质)，和非甾体消炎药(NSAIDs)。阿片类止痛剂作用于中枢神经系统，对中度至剧烈疼痛有缓解作用。虽然阿片样物质在缓解剧烈疼痛上作用非常显著，但其会导致药物耐受性、滥用药物、身体和精神上的赖药性、戒断综合症、以及其他副作用，致使在其应用上存在争议。另一方面，非甾体消炎药(NSAIDs)广泛用于治疗轻微不适和疾病，以及许多疾病状态，如感冒、疼痛、低烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、剧烈或严重疼痛等症状。目前，非甾体消炎药是世界上最常用的处方药之一，年销售额超过60亿美元。非甾体消炎药为通常具有镇痛、退热、及消炎效应的一类药。该效应源于共同的机理对环加氧酶的抑制，其为前列腺素、前列环素、及凝血氧烷(血栓素)生物合成中的关键酶。因为前列腺素在发炎刺激反应中释放出来，然后导致发炎反应(如，发红、疼痛、发热、及组织肿胀)，非甾体消炎药对前列腺素的抑制产生止痛的效果。在中枢神经系统中，非甾体消炎药通过对脊髓的直接作用起到抗痛觉过敏的作用。酮咯酸，作为NSAID的一种，属于乙酸类的非甾体消炎药，在缓解疼痛方面与阿片样物质类似。酮咯酸氨丁三醇，作为酮咯酸的一种盐，是高效的非麻醉止痛药，具有中度的消炎活性。对于诸多原因引起的疼痛，其都有疗效，如术后疼痛、癌症疼痛、周期性偏头痛、和拔牙导致的疼痛。(Suayib等Acta Oncologica 36231-232，(1997)；和DeAndrade & Maslanka，《矫形外科学》(Orthopedics)，17157-166，(1994))。相对于麻醉药，酮咯酸的副作用较小，没有与阿片样物质伴随的副作用，也没有显示出具有生理成瘾的可能性。该药似乎是治疗中度至剧烈疼痛的上佳选择。酮咯酸是吡咯里嗪羧酸(pyrrolizine carboxylic acid)的衍生物，在结构上与四苯酰吡咯乙酸、苯酰吡酸(zomepirac)有关。酮咯酸的最常用形式为酮咯酸氨丁三醇。酮咯酸氨丁三醇的化学名称为(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，其化学结构式如下 酮咯酸氨丁三醇的pKa为3.5，并且其正辛醇/水分配系数为0.26。酮咯酸氨丁三醇分子量为376.41。虽然非甾体消炎药效力较高，但其口服形式给药伴有显著的不良作用，最显著的不良作用涉及胃肠系统。非甾体消炎药有两种主要的溃疡生成效果(1)对胃肠道上皮的局部刺激作用，及(2)对胃肠前列腺素合成的抑制。近年来，人们多次试图设计开发新的非甾体消炎药，以减小对胃肠道的损伤。然而，这些努力基本上没有获得成功。例如，为减小非甾体消炎药的局部刺激性而设计的肠溶衣或缓释制剂，已证明其在减少包括穿孔及出血等临床重要副作用的发生方面是无效的(Wallace和Chin，《现代药物》(Drugs of Today)，33115-122(1997))。也有人建议将非甾体消炎药和其他可以消除或抵制由非甾体消炎药导致的胃肠副作用的药物结合起来使用(所谓“预防性疗法”)。例如，米索前列醇(misoprotol)可以用来补偿非甾体消炎药导致的前列腺素的不足。也可以使用抑制胃酸分泌的药物，如H2-拮抗剂或质子泵抑制剂。在以下部分介绍的本
技术实现思路
，描述了含有非甾体消炎药、特别是酮咯酸氨丁三醇的新颖的口服药物组合物。这些药物组合物包含惰性核、药物层、保护层、以及肠溶衣层。保护层使药物免受光及潮湿影响。肠溶衣层使患者避免溃疡生成。专利技术简述本专利技术提供药物组合物，其特征为含有(1)核；(2)药物层(含有有效量的乙酸类非甾体消炎药物(NSAID)、粘合剂、以及崩解剂)；(3)保护层；以及(4)肠溶衣层。优选地，核占药物组合物总重量的约25-40％，药物层占约5-15％，保护层占约5-15％，肠溶衣层占约10-35％。乙酸类NSAID的优选量为药物组合物总重量的约1-15％。乙酸类非甾体消炎药物的例子包括但不限于酮咯酸和双氯芬酸(diclofenac)。本专利技术中优选使用的药物为酮咯酸，特别是酮咯酸的盐，即酮咯酸氨丁三醇。药物组合物的核或者从商业途径获得，或者自己制备。核材料的例子包括但不限于至少以下化合物的一种蔗糖、淀粉、滑石、及微晶纤维素。除了乙酸类的NSAID以外，药物层还包括粘合剂和崩解剂。粘合剂占药物组合物总重量的约0.1-7％。崩解剂占药物组合物总重量的约3-15％。粘合剂的例子包括但不限于至少以下聚合物的一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、及羟甲基纤维素(HMC)。优选的粘合剂为PVP K-30。崩解剂的例子包括但不限于至少以下化合物的一种淀粉和羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。可选地，可以在药物层中加入稀释剂。稀释剂的例子包括但不限于至少以下化合物中的一种乳糖、蔗糖、及甘露糖。保护层包括至少以下聚合物中的一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、以及羟甲基纤维素(HMC)。优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。除了聚合物以外，可以在保护层非必选地加入增塑剂。增塑剂的例子包括但不限于至少以下化合物中的一种邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、和聚乙二醇(PEG)。优选的增塑剂为PEG，特别是PEG 6000。同样，也可以非必选地在保护层中加入避光剂，二氧化钛(TiO2)。该避光剂可以防止药物变色。肠溶衣层包括至少一种聚合物，其选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、Eudragit L、和Eudragit S组成的组；还包括至少一种增塑剂，其选自由邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、和聚乙二醇(PEG)组成的组。本专利技术也提供了制备药物组合物的方法。该方法包括以下步骤(1)通过从大宗药剂公司购买或者自己制备的方式获得核；(2)在核上喷涂药物层从而形成含有药物的核；(3)在含有药物的核上喷涂保护层以形成含有保护层的药物颗粒；以及(4)在含有保护层的药物颗粒上喷涂肠溶衣层以形成该药物组合物。制备核、药物层、保护层、以及肠溶衣层的具体过程在以下“专利技术详述”部分进行描述。最后，本专利技术提供使用该药物组合物来治疗患者疼痛的方法，包括让患者口服有效剂量的药物组合物。附图简要描述附图说明图1所示为口服市售Keto片剂(治疗A；●，实心圆)(台湾Yung-Shin Pharma Indust.有限公司制造)及实施例7中描述方法制备的Keto胶囊(治疗B；○，空心圆)后，酮咯酸的血浆浓度(n本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包括：核；药物层，其中所述药物层包括有效量的乙酸类的非甾体消炎药（ＮＳＡＩＤ）、粘合剂、及崩解剂；保护层；以及肠溶衣层。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李芳裕，陈善炯，陈炳崑，郭汉江，
申请(专利权)人：永信药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]