新型二羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下式［Ｉ］表示的２－氨基－６－氟二环［３．１．０］己烷－２，６－二羧酸衍生物、其药学上允许的盐或其水合物。本发明专利技术化合物对以下疾病具有治疗和／或预防效果：精神分裂症、焦虑及相关疾病，抑郁症、双相性精神障碍、癫痫等精神医学性疾病，以及药物依赖性疾病、认知障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、伴有肌强直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学性疾病。可以用作第２组代谢型谷氨酸受体作用剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可药用的2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸衍生物。具体而言，本专利技术涉及对以下疾病具有治疗和/或预防效果的新型2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸衍生物精神分裂症、焦虑及相关疾病，抑郁症、双相性精神障碍、癫痫等精神医学性疾病，以及药物依赖性疾病、认知障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、伴有肌强直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学性疾病。代谢型谷氨酸受体在药理学上分类为3组。其中第2组(mGluR2/mG11uR3)与腺嘌呤环化酶结合，抑制环腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性的蓄积(Trends Pharmacol.Sci.，14，13(1993))，所以作用于代谢型谷氨酸受体的化合物应当能够有效治疗或预防急性和慢性精神医学性疾病和神经学性疾病。本专利技术人等对2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸衍生物及其酯衍生物进行了深入的研究，结果发现了对第2组代谢型谷氨酸受体有影响的新的2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸衍生物及其酯衍生物，从而完成了本专利技术。本专利技术之一是下式表示的2-氨基-6-氟二环己烷-2，6-二羧酸衍生物及其药学上允许的盐， 式中，R1与R2相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R3和R4，当R3为羟基时R4为氢原子；或R3和R4一起形成C-C单键。本专利技术的另一专利技术是以式化合物或其药学上允许的盐为有效成分的药物，特别是精神医学性障碍和/或神经学性疾病的治疗剂和/或预防剂，以及第2组代谢型谷氨酸受体作用剂。本专利技术的另一专利技术是式化合物及其药学上允许的盐在制备第2组代谢型谷氨酸受体作用剂及精神医学性障碍和/或神经学性疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。本专利技术中使用的用语定义如下。本专利技术中“Cn～m”是指连接在其后的基团具有n～m个碳原子。C1-10烷基表示直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、2-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。C3-8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。C3-8环烷基C1-6烷基例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。芳基是苯基、萘基等，优选苯基。芳基C1-6烷基表示被至少1个以上的芳基优选苯基取代的直链或支链C1-6烷基，如苄基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。C1-6烷氧基C1-6烷基具有C1-6烷氧基和C1-6烷基复合的形态。其中，C1-6烷氧基是指直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。C1-6烷氧基C1-6烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丁氧基乙基、异丁氧基乙基、戊氧基乙基、异戊氧基乙基等。C1-6羟烷基表示被至少1个羟基取代的C1-6烷基。C1-6羟烷基的例子有2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基等。C1-6烷硫基C1-6烷基具有C1-6烷硫基与C1-6烷基复合的形态。其中，所说的烷硫基是指直链或支链的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基等。C1-6烷硫基C1-6烷基的例子有甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等。C1-6巯基烷基表示被至少1个巯基取代的C1-6烷基。因此，C1-6巯基烷基的例子有2-巯基乙基、3-巯基丙基、2，3-二巯基丙基等。本专利技术中药学上允许的盐例如有，与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，与三甲胺、甲胺等胺形成的盐，或与钠离子、钾离子、该例子等金属离子形成的盐。式化合物中存在4或5个不对称碳原子。因此，本专利技术化合物以旋光物、其对映体、外消旋体等的对映体混合物形式存在。即，本专利技术化合物包括全部以式表示的化合物的旋光物、其对映体、外消旋体等对映体混合物及非对映体混合物。优选式中R3为羟基、R4为氢原子的化合物。更优选式中R1、R2和R4为氢原子，R3为羟基的化合物，特别优选(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羟基-二环己烷-2，6-二羧酸。本专利技术化合物可以以各种溶剂化物的形式存在，但从作为药物的适用性方面考虑特别优选水合物。另外，式中R1和R2中的1个或2个都不为氢原子时，即为酯衍生物，该酯衍生物对第2组代谢型谷氨酸受体无影响。但是，该酯衍生物在生物体内被水解，转变成对第2组代谢型谷氨酸受体有影响的羧酸。因此酯衍生物具有前药的功能，是非常有用的化合物。式化合物可以由以下方法制备(在以下的反应式中，R1、R2、R3和R4与上述含义相同) 步骤1在惰性溶剂中，碱存在下，使化合物(1)与例如三氟乙酸酐、N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)等三氟甲磺酰化剂反应，得到化合物(2)。作为惰性溶剂例如可以使用苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿等含卤素类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈，也可以使用这些溶剂的混合溶剂。作为碱，例如可以使用三乙胺、N-甲基吗琳、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，氢化钾、氢化钠等无机碱类，二异丙基氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾等氨基金属类，甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇化物类。步骤2在惰性溶剂中，在过渡金属催化剂存在下，在例如三乙胺、N-甲基吗琳、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸氢纳等无机碱的存在下，使化合物(2)与一氧化碳和R2OH反应，形成化合物(3)(参照J.Org.Chem.57，5979(1992))。其中，过渡金属催化剂是例如0价的钯试剂，例如用醋酸钯(II)等2价钯和三苯基膦、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP)等配位基在反应体系内调制。也可以直接使用四(三苯基膦)钯(0)等0价钯试剂。惰性溶剂例如可以使用苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈等，或这些溶剂的混合溶剂。步骤3在惰性溶剂中，通过使用四氧化锇等的常用二醇化反应(参照Oxidations in Organic Chemistry，Milos Hudlicky著)，或使用在此引做参照的Tetrahedron Asymmetry 4(1)，133(1993)中记载的以AD-mix为试剂的Sharpless不对称顺-二羟基化反应(Sharpless AD)等，将化合物(3)氧化成二醇，形成化合物(4)。其中，惰性溶剂是指例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、水，或这些溶剂的混合溶剂。步骤4在苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿等含卤素类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈，或这些溶剂的混合溶剂等惰性溶剂中，在例如三乙胺、N-甲基吗琳、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸氢纳等无机碱的存在下，使化合物(4)与氯化亚硫酰反应。然后将反应物在例如苯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式［Ⅰ］表示的具有相对立体构型的２－氨基－６－氟二环［３．１．０］己烷－２，６－二羧酸衍生物及其药学上允许的盐或其水合物，＊＊＊ ［Ⅰ］式中，Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基 、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］羟烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；Ｒ↑［３］和Ｒ ↑［４］，当Ｒ↑［３］为羟基时Ｒ↑［４］为氢原子；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成Ｃ－Ｃ单键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中里笃郎，熊谷利仁，鹿沼幸祐，坂上一成，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]