GABA激动剂与醛糖还原酶抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其中包含ＧＡＢＡ激动剂、其前药或者所述ＧＡＢＡ激动剂或所述前药的可药用盐与ＡＲＩ、其前药或者所述ＡＲＩ或所述前药的可药用盐的组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法：糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与醛糖还原酶抑制剂(ARI)、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的药物组合，含有这样的组合的药盒，以及使用这样的组合治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人的方法糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。本专利技术还涉及GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐的加和协同组合，其中所述加和协同组合可用于治疗患有下述疾病的哺乳动物，包括人糖尿病并发症，特别是例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障或足溃疡。通过控制负的氯离子(Cl-)进入细胞内，GABA抑制神经递质的突触前释放，这是因为正电压极化脉冲所致。这样的抑制是极其常见的可在60-80％的中枢神经系统神经元中发现GABA受体。GABA受体的亚型可通过蘑菇毒素蝇蕈醇(GABAA)以及镇痉药氨基酸巴氯芬(GABAB)来激活。这些化合物直接模拟GABA对受体的作用。在几个不同位点会发生GABA受体的别构易化作用；结合这些位点的化合物被用作镇静剂和抗焦虑剂。氟柳双胺是越过血/脑屏障进入中枢神经系统内之后降解成GABA的一种前药。氨己烯酸(γ-乙烯基-GABA)通过抑制GABA-转氨酶(GABA-T)-在突触中降解GABA的酶来促进GABA的结合。本领域众所周知的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)以及这些GABA激动剂的类似物、衍生物、前药和可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本专利技术的组合、药物组合物、方法和药盒。已经公开了GABA激动剂可用于中枢神经系统病症例如癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、帕金森氏病、迟发型运动障碍和痉挛的抗癫痫治疗。还已经公开了GABA激动剂可用作抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病剂。此外，已经公开了GABA激动剂可用于治疗疼痛。醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶的活性来起作用，醛糖还原酶主要是在人和其它动物中调控醛糖例如葡萄糖和半乳糖还原成相应的多元醇例如山梨醇和半乳糖醇。这样阻止或减轻了半乳糖醇在半乳糖血症个体的晶状体中的不需要的积聚以及山梨醇在各种糖尿病个体的晶状体、周围神经索和肾中的不需要的积聚。因此，醛糖还原酶抑制剂具有控制一些糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性梗塞、白内障和糖尿病性视网膜病的治疗价值。c.可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术还涉及用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其中包含a.在第一单位剂型中的一定量的GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；b.在第二单位剂型中的一定量的ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐和可药用赋形剂、载体或稀释剂；和c.容器。本专利技术还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；其中所述第一化合物和所述第二化合物分别任选且独立地与可药用赋形剂、载体或稀释剂一起给药。本专利技术还涉及治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用包含下列组分的药物组合物(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐；和(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐；和任选地(c)可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术方法包括治疗糖尿病并发症。可通过本专利技术方法治疗的糖尿病并发症特别包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病、糖尿病性大血管病、白内障和足溃疡。人是尤其优选的可通过本专利技术方法治疗的哺乳动物。用于本专利技术组合、药物组合物、方法和药盒的优选的ARI包括非达司他、依帕司他、米那司他(minalrestat)、SPR-210、折那司他或唑泊司他，其前药以及所述ARI和所述前药的可药用盐。尤其优选的ARI是唑泊司他、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。用于本专利技术组合、药物组合物、方法和药盒的优选的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。用于本专利技术组合、药物组合物、方法和药盒的更优选的GABA激动剂包括加巴喷丁、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、普加巴林、其前药以及所述GABA激动剂和所述前药的可药用盐。用于本专利技术组合、药物组合物、方法和药盒的特别优选的GABA激动剂是普加巴林、其前药或者所述普加巴林或所述前药的可药用盐。用于本专利技术组合、药物组合物、方法和药盒的另一特别优选的GABA激动剂是加巴喷丁、其前药或者所述加巴喷丁或所述前药的可药用盐。专利技术详述本专利技术的组合包括两种活性组分GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐与ARI、其前药或者所述ARI或所述前药的可药用盐。本专利技术的组合可任选包括可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术组合的第一组分是GABA激动剂、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。当在本申请说明书和权利要求中使用时，术语“GABA”与术语“γ-氨基丁酸”同义。这些术语在整个说明书和权利要求书中可交换地使用。适用于本专利技术的GABA激动剂包括蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、普加巴林(也被称为(S)-异丁基GABA或(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)、其前药或者所述GABA激动剂或所述前药的可药用盐。本领域技术人员根据本申请公开内容应当认识到，其它GABA激动剂也可用于本专利技术的组合、药物组合物、方法和药盒。本文所公开的GABA激动剂是通过本领域技术人员众所周知的方法制得的。具体来说，下列专利和专利申请举例说明了可用于本专利技术的组合、药物组合物、方法和药盒的GABA激动剂，并描述了制备这些GABA激动剂的方法U.S.3,242,190(具体地，蝇蕈醇)；U.S.4,094,992(具体地，氟柳双胺)；U.S.4,370,338本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中包含：ａ．一定量的ＧＡＢＡ激动剂、其前药或者所述ＧＡＢＡ激动剂或所述前药的可药用盐；和ｂ．一定量的ＡＲＩ、其前药或者所述ＡＲＩ或所述前药的可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BL米拉利，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]