制备噻唑PPAR-配体及其多晶型物的方法技术

一种制备式（Ⅰ）化合物及其可药用盐以及溶剂化物的方法。还公开了这种化合物的多晶型物以及其作为ＰＰＡＲ配体的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及人过氧化物酶体增殖剂激活性受体(PPAR)α活化剂2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的合成方法。本专利技术还涉及该化合物的特定多晶型物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的应用。
技术介绍
过氧化物酶体增殖剂激活性受体(PPARs)属于配体活化转录因子类固醇/类维生素A受体超科的孤独受体，见，例如，Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，第1卷，第235-241页。已经分离出三种人过氧化物酶增殖剂激活性受体，其被称为PPAR-α、PPAR-γ、和PPAR-δ(也被称为NUC1或PPAR-β)。这些PPAR通过与DNA序列元素(被称为PPAR应答元件(PPRE))相结合来调节靶基因的表达。迄今为止，PPRE’S在许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因的增强剂中得到了证实，表明PPARs在脂肪形成信号串联和脂质体内平衡中起着关键性的作用(H.Keller和W.Wahli，TrendsEndocrin.Met 291-296，4(1993))。在动物模型的甘油三酯和胆固醇水平调控中涉及某些可活化或与一种或多种PPARs相互作用的化合物。见，例如US专利5,847,008(Doebber等人)和5,859,051(Adams等人)以及PCT申请WO97/28149(Leibowitz等人)和WO 99/04815(Shimokawa等人)。WO 01/40207描述了一些具有如下通式的新型化合物及其可药用的盐、溶剂化物和可水解的酯 其中X1表示O或S；R1和R2分别表示H、卤素、-CH3和-OCH3；n表示1或2；X2表示NH，NCH3或O；Y和Z中的一个是N，并且另一个是O或S；R3表示苯基或吡啶基(其中N在2或3位上)并且其可任选地被一个或多个卤素、NO2、NH2、CF3、OCF3、OC1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基所取代，前提是当R3是吡啶基时，N未被取代；R4表示CF3或CH3。这些化合物是hPPARα的激动剂并且可用于治疗由hPPARα所介导的疾病或状况。WO 01/40207描述了可用于制备上述化合物的途径。这些化合物可以方便地通过常规方法(I)来进行制备，在该方法中，用一种肽偶合反应将诸如(A)的部分与酸(B)进行偶合或通过适宜的非亲核胺用酰基氯(C)对(A)进行酰化。优选地，R是C1-6烷基，其可以被水解掉从而给出上述化合物的酸，或如果易于被水解，则可以将所得的酯进行给药。 或者，可以用第二种方法来制备该化合物，在该方法中，将式(D)的化合物与2-溴-2甲基丙酸乙酯进行反应，得到该化合物的乙基酯，然后可以将该乙基酯水解从而制备出游离酸。 式(D)化合物可以由式(B)化合物和式(E)化合物之间的反应来制备，在式(E)化合物中，当X2是NH或NCH3时具有HOBT/EDC/Net3或当X2是O时具有DIC/DMAP/Net3。 在WO 01/40207中所描述的特别优选的化合物是2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸以及其盐、溶剂化物和可水解的酯。WO 01/40207中这种化合物的合成遵循上述两种一般方法。对于一般方法(I)而言，部分(A)中的R表示乙基。本专利技术的专利技术人已经发现用方法(I)进行的其中R表示H或甲基的这种化合物的合成优于之前所列举的其中R是乙基的途径。本专利技术的概述根据本专利技术的第一个方面，其提供了一种制备式(I)的化合物、其可药用的盐和溶剂化物的方法， 其包含将式(II)的化合物(其中X是Me或H)与式(III)的化合物进行反应 其中X1是氯或咪唑。优选X1是氯。根据本专利技术的第二个方面，其提供了式(I)化合物的特定多晶型物。这些物质可以通过WO 01/40207中所述的途径来进行制备并且更特别地是通过这里所描述的特定途径来进行制备。在下文中对特定的多晶型物进行了描述并且将其定义为“2型”和“6型”。这些多晶型物可以通过例如参考X-射线衍射(XRD)和特定的熔点来进行确定。此外，还对水合物和醇溶剂化物进行了鉴定。这些多晶型形式在下文中被称为“本专利技术的化合物”。在另一方面，本专利技术提供了包含本专利技术化合物的药物组合物，其优选地包含可药用的稀释剂或载体。在另一方面，本专利技术提供了用于治疗的，并且特别是在人药中应用的本专利技术的化合物。在另一方面，本专利技术提供了一种或多种本专利技术的化合物用于制备治疗hPPARα介导的疾病或状况的药物的应用。在另一方面，本专利技术提供了一种对患有hPPARα介导的疾病或状况的患者进行治疗的方法，其包括使用治疗有效量的一种或多种本专利技术的化合物。这里所用的本专利技术的化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物或可水解的酯。附图说明图12型2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的XRD图。图22型2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的DSC图。图36型2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的XRD图。图46型2-甲基-2-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的DSC图。本专利技术的详细描述本专利技术的第一个方面提供了式(I)化合物的一些制备方法。这些方法优于WO 01/40207中特别描述的制备这种化合物的方法，其中当R是H时，本专利技术的方法时间更短，并且当R是H或Me时，所有的中间体都可以以固体的形式被分离出来，这使得其在加工过程中具有显著的优点。还可以将其中R是Me或H的上述式(A)的化合物的合成中所用保护基团和毒性试剂降到最低的程度。可以将式(II)的化合物与式(III)的化合物在适宜的反应条件下进行反应。其中X＝Me或H的式(II)的化合物可以直接与其中X1＝咪唑或氯的式(III)的化合物进行偶合。例如，当X＝Me时，将其中X1＝氯的式(III)的化合物(1.15当量)溶解于DCM中并向其中加入三乙胺(1.2当量)。将这种溶液冷却至2℃，然后在将温度维持在2±3℃的条件下向其中滴加X＝Me的式(II)化合物在DCM中的溶液(1wt)。然后，在将该化合物加热至室温前，将该混合物在2±2℃的条件下搅拌30分钟。当通过HPLC确定反应结束时，将该反应混合物用水进行猝熄，然后将该两相溶液进行分离。然后在将有机相在真空下浓缩至低体积前，将其相继用1N HCl水溶液、水、5％w/v K2CO3水溶液、以及水进行洗涤。通过加入异-辛烷和再浓缩将该产物以结晶状固体的形式分离出来。预期收率78％理论，125％w/w。在另一个实例中，当X＝H时，将其中X＝H的式(II)的化合物(1.2当量)混悬于DCM中并向其中加入三乙胺(1.3当量)。将其在室温下搅拌1小时，然后用X＝咪唑的式(III)的化合物的溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌3-5小时，然后用2M HCl水溶液对其进行猝熄。对该两相溶液进行分离，将有机相用2M HCl，然后用水进行洗涤。在将其在真空下浓缩至低体积后，将该混合物用乙酸乙酯进行稀释，然后进行过滤。从乙酸乙酯/异-辛烷中结晶而将产物分离出来。预期收率50-55％理论。当X＝Me时，可以用对本领域技术人员而言显而易见的方法将偶合的产物进行水解从而得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐以及溶剂化物的方法＊＊＊（Ⅰ）其包括将式（Ⅱ）的化合物（其中Ｘ是Ｍｅ或Ｈ）与式（Ⅲ）的化合物进行反应＊＊＊其中Ｘ↑［１］是氯或咪唑。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T博耶，CJ戴，AJ怀特黑德，RA亨森，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]