作为5-羟色胺-6配体的氮杂吲哚基烷基胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其治疗与５－ＨＴ６受体有关的或受其影响的疾病的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为5-羟色胺-6配体的氮杂吲哚基烷基胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及使用它们的治疗方法。
技术介绍
相信各种中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、运动障碍等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或5-羟色胺的失调有关。5-羟色胺停留在中枢和外周神经系统，并且已知影响许多类型的病症，包括精神病疾病、运动行为、饮食行为、性行为和神经内分泌调节。通过各种5-HT受体亚型调节5-羟色胺的作用。已知5-HT受体包括5-HT1家族(如5-HT1A)、5-HT2家族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。最近克隆了已确定的人体5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型，并且据报道其mRNA分布广泛。在嗅结节、纹状体、伏隔核、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域中观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的颗粒层、几个间脑核子、扁桃体和在皮层观察到较低水平的5-HT6受体mRNA。RNA印迹试验显示5-HT6受体mRNA似乎仅存在于大脑中，几乎没有证据表明其存在于外周组织中。许多抗精神病药剂对5-HT6受体的高亲和力，以及它的mRNA在纹状体、嗅结节和伏隔核中的定位，提示这些化合物的某些临床作用可能是通过该受体诱导的。因此，相信5-HT6受体配体在某些CNS疾病的治疗中具有潜在的用途，这些疾病例如如焦虑症、抑郁症、癫痫症、强迫观念与行为障碍、注意力缺乏障碍、偏头痛、认知记忆增进(如治疗早老性痴呆病)、睡眠紊乱、饮食紊乱(如厌食或易饿病)、神经退化性疾病(如中风或头部外伤)、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮杂_)、精神分裂症等；或治疗某些胃肠道疾病如肠易激惹综合征。因此，本专利技术的一个目的是提供在各种与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗中可用作治疗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。本专利技术的一个特征是所提供的化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。通过以下阐述的详细说明本专利技术的各种目的和特征将变得更加显而易见。本专利技术概述本专利技术提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐， 其中W为SO2、CO、CONR11或CSNR12；X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为N或CR3；Q为N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超过两个可以为N；n为2或3的整数；R1、R2、R3和R4各自独立为H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R5和R6各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或R5和R6可与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，该环任选含有一个额外的选自O、N或S的杂原子；R7和R8各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基；R9为H、卤素或每个被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基基团；R10为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团或在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个额外选自N、O或S的杂原子的任选取代的8-至13-元双环的或三环的环体系，前提是当Q为N且X、Y和Z为CH时，则R10必须不为苯基；m为0或为1或2的整数；R11和R12各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；R13、R14、R20和R24各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R15、R16和R23各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；和R17、R18、R19、R21和R22各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基基团；或R21和R22可与连接它们的原子一起形成任选含有另一个选自O、N或S的杂原子的5-至7-元环。本专利技术还提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法和组合物。专利技术详述所述5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆识别的受体之一。其广泛结合用于精神病治疗的化合物的能力，加上其在大脑的诱人分布激发了人们对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的极大兴趣。为了解5-HT6受体在精神病、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能发挥的作用，作出了极大的努力。最后，认真地寻找证明对5-HT6受体具有结合亲和力的化合物，该化合物在5-HT6受体的研究中作为一种手段并且在中枢神经系统的疾病治疗中作为潜在的治疗剂，例如见C.Reavill和D.C.Rogers，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。令人惊讶地，现已发现式I的氮杂吲哚基烷基胺衍生物证明对5-HT6受体具有亲和力。有利地，所述胺衍生物可用作治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效的治疗剂。因此，本专利技术提供式I的氮杂吲哚基烷基胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐， 其中W为SO2、CO、CONR11或CSR12；X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为N或CR3；Q为N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超过两个可以为N；n为2或3的整数；R1、R2、R3和R4各自独立为H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R5和R6各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或R5和R6可与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，该环任选含有额外的选自N、O或S的杂原子；R7和R8各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基；R9为H、卤素或每个被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基基团；R10为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团或在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个额外选自O、N或S的杂原子的任选取代的8-至13-元双环的或三环的环体系，前提是当Q为N且X、Y和Z为CH时，则R10必须不为苯基；m为0或为1或2的整数；R11和R12各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；R13、R14、R20和R24各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R15、R16和R23各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；和R17、R18、R19、R21和R22各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基基团；或R21和R22可与连接它们的原子一起形成任选含有另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｗ为ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＯＮＲ↓［１１］或ＣＳＮＲ↓［１２］；Ｘ为Ｎ或ＣＲ↓［１］；Ｙ为Ｎ或ＣＲ↓［２］；Ｚ为Ｎ或ＣＲ↓［３］；Ｑ为Ｎ或ＣＲ↓［４］，前提是Ｘ、Ｙ、Ｚ和Ｑ中不超过两个可以为Ｎ；ｎ为２或３的整数；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立为Ｈ、卤素、ＣＮ、ＯＣＯ↓［２］Ｒ↓［１３］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、ＣＯＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、ＣＮＲ↓［１７］ＮＲ↓［１８］Ｒ↓［１９］、ＳＯ↓［ｍ］Ｒ↓［２０］、ＮＲ↓［２１］Ｒ↓［２２］、ＯＲ↓［２３］、ＣＯＲ↓［２４］或每个被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立为Ｈ或每个被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可与连接它们的原子一起形成任选取代的５－至７－元环，该环任选含有一个额外的选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［９］为Ｈ、卤素或每个被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、芳基或杂芳基基团；Ｒ↓［１０］为任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基基团或在桥头含有Ｎ原子并任选含有１、２或３个额外选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的任选取代的８－至１３－元双环的或三环的环体系，前提是当Ｑ为Ｎ且Ｘ、Ｙ和Ｚ为ＣＨ时，则Ｒ↓［１０］必须不为苯基；ｍ为０或为１或２的整数；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立为Ｈ或每个被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基基团；Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２４］各自独立为Ｈ或每个被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［２３］各自独立为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团；和Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］、Ｒ↓［２１］和Ｒ↓［２２］各自独立为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-12-20 60/342,8381.一种式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐， 其中W为SO2、CO、CONR11或CSNR12；X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为N或CR3；Q为N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超过两个可以为N；n为2或3的整数；R1、R2、R3和R4各自独立为H、卤素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R5和R6各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或R5和R6可与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，该环任选含有一个额外的选自O、N或S的杂原子；R7和R8各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基；R9为H、卤素或每个被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基基团；R10为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团或在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个额外选自N、O或S的杂原子的任选取代的8-至13-元双环的或三环的环体系，前提是当Q为N且X、Y和Z为CH时，则R10必须不为苯基；m为0或为1或2的整数；R11和R12各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；R13、R14、R20和R24各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；R15、R16和R23各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；和R17、R18、R19、R21和R22各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基基团；或R11和R22可与它们连接的原子一起形成任选含有另一个选自O、N或S的杂原子的5-至7-元环。2.按照权利要求1的化合物，其中W为SO2。3.按照权利要求1或权利要求2的化合物，其中n为2。4.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中R10为任选取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或苯基取代的C1-C6烷基。5.按照权利要求1-4中任一项的化合物，其中R9为H。6.按照权利要求1-5中任一项的化合物，其中R7和R8为H。7.按照权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5和R6各自选自H和C1-C6烷基。8.按照权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为N；Y为CR2；Z为CR3；及Q为CR4。9.按照权利要求1-7中任一项的化合物，其中Q为N；X为CR1；Y为CR2；和Z为CR3。10.权利要求1-9中任一项要求的化合物，其中当R1、R2、R3或R4存在时，它们为氢。11.权利要求1-10中任一项要求的化合物，其中任选的取代基选自以下的1-3个相同或不同的基团卤素、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C2-C7烷酰基氨基和C1-C6氨基烷基。12.一种选自以下的按照权利要求1的化合物，其立体异构体；和其药学上可接受的盐1.2-[1-(2-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；2.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；3.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；4.2-{1-[(3-三氟甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；5.2-{1-[(2-氯-4-三氟甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；6.2-{1-[(3，4-二氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；7.2-[1-(3-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；8.2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；9.2-{1-[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；10.2-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；11.2-[1-(3-氟代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；12.2-[1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；13.2-[1-(3-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；14.2-[1-(2，3-二氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；15.2-[1-(2-氟代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；16.2-[1-(3-溴代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；17.2-{1-[(2，6-二氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；18.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；19.2-[1-(4-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]乙胺；20.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；21.2-[1-(4-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]乙胺；22.2-[1-(2-萘基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；23.2-[1-(4-氨基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；24.{2-[1-(2-萘基磺酰基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC贝尔诺塔斯，DC科尔，WJ伦诺克斯，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]