1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇及其用途制造技术

本发明专利技术公开了１α－羟基－２－亚甲基－１９－去甲孕钙化醇（ｐｒｅｇｎａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）及其在药学方面的应用。该化合物表现出显著的抑制未分化细胞增殖以及诱导其向单核细胞方向分化的活性，证明了其作为一种抗癌剂，以及在治疗如银屑病等皮肤疾病和如皱纹、皮肤松弛、皮肤干燥和皮脂分泌不足等皮肤病症方面的用途。该化合物具有即使存在也是很低的钙血活性（ｃａｌｃｅｍｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ），因此可以用来治疗人体的免疫疾病以及肾性骨营养不良。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及维生素D类化合物，更特别地涉及1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇(1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol)及其在药学方面的应用。在动物和人体中，已知天然激素1α，25-二羟维生素D3，及其麦角固醇系列的类似物，即1α，25-二羟维生素D2，是强有效的钙平衡调节剂。它们在细胞分化方面的活性也已得到证实，Ostem et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2610(1987)。许多这些代谢物的结构类似物，包括1α-羟基维生素D3，1α-羟基维生素D2，各种侧链为同系物的维生素及其氟化的类似物，都已得到制备和测试。其中一些化合物表现出令人感兴趣的不同的细胞分化和钙调控的活性。这种在活性方面的差别可能在治疗许多种疾病中是有用的，如肾性骨营养不良，维生素抗性佝偻病，骨质疏松症，银屑病，以及某些恶性肿瘤。近年来，发现了一类新的维生素D的类似物，这就是称为19-去甲维生素D化合物，它们的特征是维生素D系统特征性的A环环外的亚甲基基团(碳19)被两个氢原子所替代。对这类19-去甲类似物(如1α，25-二羟基-19-去甲维生素D3)进行生物学测试，发现其活性具有选择性，在诱导细胞分化方面具有强效，但钙动员的活性非常低。因而，这些化合物将作为治疗剂在治疗恶性肿瘤，或皮肤病症等方面具有潜在的应用。已经发表两种不同的合成19-去甲维生素D类似物的方法(Perlman et al.，Tetrahedron Lett.31，1823(1990)；Perlman et al.，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)，和Deluca et al.，U.S.Pat.No.5086191)。在美国专利No.4666634中，介绍了1α，25-二羟基-19-去甲维生素D3的2β-羟基和烷氧基的类似物(如ED-71)，Chugai研究小组对其进行检测并认为其是治疗骨质疏松的潜在药物以及抗肿瘤剂。也可参见Okano et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.163，144(1989)。其它的1α，25-二羟基-19-去甲维生素D3的A-环的2位取代的(由羟烷基，如ED-120，及氟烷基基团取代)类似物也已经被制备和检测(Miyamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.41，1111(1993)；Nishii et al.，Osteoporosis Int.Suppl.1，190(1993)；Posner et al.，J.Org.Chem.59，7855(1994)，和J.Org.Chem.60，4617(1995))。近来，1α，25-二羟基-19-去甲维生素D3的2位取代类似物也已经被合成，即化合物在2位被羟基或烷氧基等基团取代(Deluca et al.U.S.Pat.No.5536713)，被2-烷基基团(Deluca et al.U.S.Pat.No.5945410)，以及被2-亚烷基基团(Deluca et al.U.S.Pat.No.5843928)取代。它们表现出令人感兴趣的和选择性活性谱。这些研究表明维生素D受体的结合位点能够容纳在合成的维生素D类似物C-2处不同的取代基。在继续探讨具有重要药理活性的19-去甲类维生素D化合物时，合成并检测了一个以在2位碳(C-2)被亚甲基取代为特征的类似物。特别令人感兴趣的是碳1位为羟基基团以及碳20位附着一个短的侧链的类似物，即1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇(pregnacalciferol)。这个维生素D的类似物似乎是一个令人感兴趣的靶点，因为在C-2的相对较小的亚甲基基团不会干扰维生素D受体。而且，以1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲维生素类为模型进行的分子机制的研究表明这种分子修饰不会从本质上改变环己二醇环A的构象。然而，将2-亚甲基基团引入19-去甲维生素D的碳骨架改变了它的1α-和3β-A-环羟基的特性。它们都在烯丙基的位置，并与天然激素1α，25-(OH)2D3分子的1α-羟基基团(对生物活性非常重要)类似。专利技术概述本专利技术涉及1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇，它的生物学功能，以及这个化合物在药学方面的各种应用。这个19-去甲类似物的结构特征如以下通式I所示 上述化合物表现出一种所期望的高度有利的生物活性模式。该化合物的特点是与维生素D受体具有相对较高的结合能力，但与1α，25-二羟维生素D3相比在肠道钙转运方面活性很低，在从骨转移钙方面，与1α，25-二羟维生素D3相比活性也很低。因此该化合物的特征是几乎没有，或很低的钙血活性(calcemic activity)。因而，它可用作一种治疗剂以抑制肾性骨营养不良的继发甲状旁腺功能亢进症。已经发现本专利技术的化合物特别适合治疗和预防以免疫系统失衡为特征的人体功能紊乱，例如自身免疫病，包括多发性硬化症，狼疮，糖尿病，宿主抗移植物反应，和器官移植排斥；另外还可治疗炎症，如类风湿性关节炎，哮喘，和炎症性肠病，如乳穈泻(Celiac Disease)和局限性肠炎〔Crohn′s disease〕，以及骨折康复的改善和骨移植的提高。其它病症，如痤疮，脱发和高血压，也可以用本专利技术的化合物进行治疗。上述化合物的另外一个特点是相对高的细胞分化活性。因而，这个化合物也可作为一种治疗剂来治疗银屑病，或者作为一种抗癌剂，特别是针对白血病，结肠癌，乳腺癌和前列腺癌等癌症。此外，由于它的相对高的细胞分化活性，该化合物可以作为一种治疗剂来治疗各种皮肤病症，包括皱纹，缺乏足够皮肤水合作用，即皮肤干燥，缺乏足够皮肤紧实度，即皮肤松弛，以及皮脂分泌不足。使用该化合物不仅可以使皮肤湿润，而且可以提高皮肤的屏障功能。这种化合物可以存在于治疗以上提到的疾病和紊乱的组合物中，在组合物中的量可以从0.01μg/gm到100μg/gm。可以以从大约0.01μg/天到100μg/天的剂量通过局部，透皮，口服或肠胃外的方式给药。附图的简要说明附图说明图1A-1E解释了文中所述和测试的化合物的结构，这些化合物为1α，25-二羟基-19-去甲维生素D3，下文中称为1α，25(OH)219-去甲D3(图1A)；天然激素1α，25-二羟基维生素D3，下文中称为1α，25(OH)2D3(图1B)；1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇，下文中称为2-Mpregna(图1C)；(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲双高孕钙化醇(bishomoprognacalciferol)，下文中称为2-MbisP(图1D)；以及1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲高孕钙化醇(homoprognacalciferol)，下文中称为2-MP(图1E)。图2是一个曲线图，示出了1α，25(OH)219-去甲D3，2-Mpregna，2-MbisP，2-MP和1α，25(OH)2-D3同[3H]-1，25(OH)2D3竞争结合全长重组大鼠维生素D受体的相对活性。图3是一个曲线图，示出了作为1α，25(OH)219-去甲D3，2-Mpregna，2-MbisP，2-MP和1α，25(OH)2D3的浓度的函数的H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗银屑病的方法，包含给患有银屑病的患者施用有效量的具有下式的１α－羟基－２－亚甲基－１９－去甲孕钙化醇（ｐｒｅｇｎａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）：　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-2-18 10/077,9161.一种治疗银屑病的方法，包含给患有银屑病的患者施用有效量的具有下式的1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇(pregnacalciferol)2.权利要求1的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是口服给药的。3.权利要求1的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是肠胃外给药的。4.权利要求1的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是透皮给药的。5.权利要求1的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是局部给药的。6.权利要求1的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是以大约0.01μg/天到大约100μg/天的剂量给药的。7.一种治疗选自白血病、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的疾病的方法，包含给患有所述疾病的病人施用有效量的下式的1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇8.权利要求7的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是口服给药的。9.权利要求7的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是肠胃外给药的。10.权利要求7的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是透皮给药的。11.权利要求7的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是以大约0.01μg/天到大约100μg/天的剂量给药的。12.一种治疗选自多发性硬化症、狼疮、糖尿病、宿主抗移植物反应或器官移植排斥的自身免疫病的方法，包含给患有所述疾病的病人施用有效量的下式的1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇13.权利要求12的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是口服给药的。14.权利要求12的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是肠胃外给药的。15.权利要求12的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是透皮给药的。16.权利要求12的方法，其中1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇是以大约0.01μg/天到大约100μg/天的剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫克托F德卢卡，洛里A普拉姆，玛格丽特克拉格特达梅，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]