新微球和其生产方法技术

提供一种生产具有改进的分散性能的微球的方法，其特征在于在通过水中干燥法生产微球时将渗透压调节剂加入乳液的外水相中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有改进的分散性能的微球、其生产方法、含该微球的缓释组合物等。
技术介绍
例如，日本专利申请特开(JP-A)57-118512、57-150609和6-145046公开了一种使用生物降解的聚合物生产缓释W/O型乳液的方法。缓释生物降解聚合物可用作生理活性物质包覆微球的基料等。该可生物降解聚合物的已知例子包括聚乳酸和乳酸与乙醇酸共聚物(例如JP-A11-269094)。通过任何常规合成方法生产后，此类可生物降解的聚合物本身已使用。然而，已发现，这种合成后的未改性产品具有低含量的末端羧基，因此不太可能用作缓释基料。因此，已提出了包括如下步骤的一种方法将具有高分子量的这种未改性可生物降解聚合物水解形成具有合适重均分子量的产品，然后将该产品用作缓释制剂的基料。然而，水解并用水洗涤后获得的产品可容易造成初始破裂，并因此不适合用作缓释基料，尽管它具有合适的重均分子量和合适量的末端羧基。因此，目前需要对其进行改进。JP-A 7-97334公开了一种缓释制剂和其生产方法，其中该制剂包括生理活性肽或其盐和在其末端具有自由羧基的可生物降解聚合物。然而，这些文献未提及改进微球分散性能的任何方法。因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有改进的分散性能的微球，其生产方法等等。
技术实现思路
本专利技术人已针对上述目的进行了积极研究，最终发现，在生产微球的水中(in-water)干燥法中，将渗透压调节剂加入外水相中可令人吃惊地改进微球产品的分散性能。基于此发现，本专利技术人进一步进行了研究，最终完成了本专利技术。因此，本专利技术提供(1)一种生产具有改进的分散性能的微球的方法，该方法包括在通过水中干燥法生产微球时将渗透压调节剂加入外水相中；(2)按照上述(1)的方法，其中分散性能改进到这样的程度约400至约700mg微球可在低于两分钟内分散在1.5ml分散介质中；(3)按照上述(1)的方法，其中将W/O/W型乳液用于水中干燥法中；(4)按照上述(3)的方法，还包括将药物载体加入内水相中；(5)按照上述(1)的方法，其中将O/W型乳液用于水中干燥法中；(6)按照上述(1)的方法，其中将S/O/W型乳液用于水中干燥法中；(7)一种生产微球的方法，包括将W/O型乳液分散在含渗透压调节剂的外水相中，其中W/O型乳液由含生理活性物质或其盐的内水相和含重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐的溶液的油相组成；将该分散体进行水中干燥法干燥；(8)按照上述(7)的方法，其中具有重均分子量5000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约10％重量或更低；(9)按照上述(7)的方法，其中具有重均分子量5000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约5％重量或更低；(10)按照上述(7)的方法，其中具有重均分子量3000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约1.5％重量或更低；(11)按照上述(7)的方法，其中具有重均分子量1000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约0.1％重量或更低；(12)按照上述(7)的方法，其中乳酸聚合物或其盐的重均分子量为15000至40000；(13)按照上述(7)的方法，其中乳酸聚合物或其盐的重均分子量为17000至26000；(14)按照上述(1)或(7)的方法，其中渗透压调节剂为醇、糖、氨基酸、肽、蛋白质、水溶性氨基酸的盐、或其衍生物或其混合物；(15)按照上述(1)或(7)的方法，其中渗透压调节剂为甘露糖醇；(16)按照上述(1)或(7)的方法，其中渗透压调节剂在外水相中的浓度是外水相渗透压为等渗氯化钠溶液渗透压的约1/50至约5倍时的浓度；(17)按照上述(7)的方法，其中生理活性物质为水溶性生理活性物质； (18)按照上述(7)的方法，其中生理活性物质为生理活性肽；(19)按照上述(7)的方法，其中生理活性物质为LH-RH衍生物；(20)按照上述(7)的方法，其中LH-RH衍生物为如下通式表示的肽5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z其中Y表示DLeu，DAla，DTrp，DSer(tBu)，D2Nal或DHis(ImBzl)，Z表示NH-C2H5或Gly-NH2，或其盐；(21)由按照上述(1)或(7)的方法生产的微球；(22)一种缓释组合物，包括按照上述(21)的微球；(23)按照上述(22)的缓释组合物，其用于预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟、痛经、或乳腺癌，或用于避孕；(24)按照上述(22)的缓释组合物，其用于注射；(25)按照上述(22)的缓释组合物，其进一步包括甘露糖醇；(26)按照上述(22)的缓释组合物，其在总组合物中包括约70％重量或更多的微球；(27)一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟、痛经、或乳腺癌的或避孕的方法，包括对哺乳动物服用有效量的按照上述(22)的缓释组合物；(28)一种方法，包括将乳液在用于生产具有改进的分散性能的微球的外水相中在渗透压调节剂存在下进行水中干燥，其中乳液包含生理活性物质或其盐和聚合物；和(29)一种渗透压调节剂在外水相中的用途，在该外水相中对含生理活性物质或其盐和聚合物的乳液进行水中干燥以生产具有改进的分散性能的微球。本专利技术还提供(30)一种具有改进分散性能的微球，它包括生理活性物质或其盐和具有重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐，在该乳酸聚合物中，具有重均分子量500或更低的聚合物的含量低于约5％重量或更低；(31)按照上述(30)的微球，其中约400至约700mg的含按照上述(30)的微球的缓释组合物可在低于2分钟中内分散于1.5ml分散体中；(32)按照上述(30)的微球，其可在外水相中在渗透压调节剂存在下通过水中干燥生产；(33)按照上述(32)的缓释组合物，其中水中干燥法为W/O/W型；(34)按照上述(32)的缓释组合物，其中水中干燥法为O/W型；(35)按照上述(32)的缓释组合物，其中水中干燥法为S/O/W型；(36)按照上述(30)的方法，其通过将W/O型乳液分散在含渗透压的水相中，其中W/O型乳液包括含生理活性物质或其盐的内水相和含重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐的油相，在该乳酸聚合物中具有重均分子量5000或更低的聚合物的含量低于约5％重量或更低，并对该分散体施加水中干燥法；(37)按照上述(30)的微球，其中具有重均分子量3000或更低的聚合物在乳酸聚合物中的含量为约1.5％重量或更低；(38)按照上述(30)的微球，其中具有重均分子量1000或更低的聚合物在乳酸聚合物中的含量为约0.1％重量或更低；(39)按照上述(30)的微球，其中乳酸聚合物具有重均分子量约15000至40000；(40)按照上述(30)的微球，其中乳酸聚合物具有重均分子量约17000至26000；(41)按照上述(30)的微球，其中生理活性物质为水溶性生理活性物质；(42)按照上述(41)的微球，其中生理活性物质为生理活性肽；(43)按照上述(41)的微球，其中生理活性物质为LH-RH衍生物；(44)按照上述(43)的微球，其中LH-RH衍生物为由如下通式表示的肽5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产具有改进的分散性能的微球的方法，该方法包括在通过水中干燥法生产微球时将渗透压调节剂加入外水相中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2001-12-26 394663/20011.一种生产具有改进的分散性能的微球的方法，该方法包括在通过水中干燥法生产微球时将渗透压调节剂加入外水相中。2.按照权利要求1的方法，其中分散性能改进到这样的程度约400至约700mg微球可在低于两分钟内分散在1.5ml分散介质中。3.按照权利要求1的方法，其中将W/O/W型乳液用于水中干燥法中。4.按照权利要求3的方法，还包括将药物载体加入内水相中。5.按照权利要求1的方法，其中将O/W型乳液用于水中干燥法中。6.按照权利要求1的方法，其中将S/O/W型乳液用于水中干燥法中。7.一种生产微球的方法，包括将W/O型乳液分散在含渗透压调节剂的外水相中，其中W/O型乳液由含生理活性物质或其盐的内水相和含重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐的溶液的油相组成；将该分散体进行水中干燥法干燥。8.按照权利要求7的方法，其中具有重均分子量5000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约10％重量或更低。9.按照权利要求7的方法，其中具有重均分子量5000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约5％重量或更低。10.按照权利要求7的方法，其中具有重均分子量3000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约1.5％重量或更低。11.按照权利要求7的方法，其中具有重均分子量1000或更低的聚合物在乳酸聚合物或其盐中的含量为约0.1％重量或更低。12.按照权利要求7的方法，其中乳酸聚合物或其盐的重均分子量为15000至40000；13.按照权利要求7的方法，其中乳酸聚合物或其盐的重均分子量为17000至26000。14.按照权利要求1或7的方法，其中渗透压调节剂为醇、糖、氨基酸、肽、蛋白质、水溶性氨基酸的盐、或其衍生物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：布藤智康，山本一路，荒井次一，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]