咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物、其盐或溶剂化物，所述化合物通过新的机理，即通过抑制１，６－β－葡聚糖合成而具有广谱抗真菌活性，并且可特异性或选择性地表现出这样的活性，以及涉及含有任何所述化合物的抗真菌剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及表现出抗病原性真菌的抗真菌活性的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其盐或其溶剂化物，以及涉及含有任何所述化合物的抗真菌剂。
技术介绍
已知真菌会感染人、动物和植物，从而引起各种疾病。例如，它们在多种人体组织例如皮肤的表皮角膜层，角质组织例如指甲和头发，和口腔内的粘膜上皮中引起表层真菌病，以及在食管、内脏和脑中的深层组织中引起深层真菌病。已知会感染人从而引起深层真菌病的典型病原性真菌是念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)和曲霉属(Aspergillus)真菌；引起表层真菌病的典型病原性真菌是感染皮肤、口腔和阴道的念珠菌属真菌，和感染手足皮肤的Trychophyton属真菌。除了这些真菌以外，还有多种会感染动物和植物的其它真菌。随着在有关抗生素和化疗药物的研究和开发中取得的快速发展，以及自二十世纪五十年代以来它们的普及，已经开发了大量用于治疗细菌感染疾病的药物。同样，在开发抗真菌药物方面人们也付出了很大努力。然而，与在用于化疗的抗菌剂方面所取得的进展相比，目前在临床上用于抗真菌治疗的化合物不多。另一方面，由于在实际临床中频繁使用抗菌药物(抗生素、化疗剂)，或者由于恶性肿瘤、白血病、器官或骨髓移植以及AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的影响，具有免疫抑制的宿主正在不断增多，结果使得最近深层真菌病的发病率也在不断增加，并且现在已成为本领域的难题。目前在实际临床中使用的典型抗真菌剂有多烯大环内酯类、氟嘧啶类和唑类。它们主要是外用来治疗表层真菌病，包括例如各种唑类的药物，和多烯大环内酯型制霉菌素、灰黄霉素、盐酸特比萘芬、盐酸丁萘芬和盐酸阿莫罗芬。另一方面，为了治疗现在显著增多的深层真菌病，唑类的氟康唑和伊曲康唑被使用的频率很高，因为它们比任何其它药物更安全，但是目前的问题是，它们的抗真菌谱很窄。两性霉素B—一种多烯大环内酯型药物具有广的抗真菌谱，并且高度有效，但是它的问题是其毒性(副作用)。氟胞嘧啶—一种氟嘧啶类药物没有毒性，但是其使用容易引起真菌对药物的耐药性。因此，在目前用于治疗深层真菌病的药物当中，只有几种药物能够在其抗真菌谱、有效性和安全性方面达到令人满意的医疗水平。此外，氟康唑—目前最常用的深层真菌病药物对某些病原性真菌例如光滑假丝酵母(Candidaglabrata)、热带假丝酵母(Candida tropocalis)、克鲁斯氏假丝酵母(Candida krusei)的作用效果很差，明显有某些真菌对其有耐药性。因此，在临床上非常希望得到克服了这些问题的新的抗真菌药物。另一方面，已经建立了能科学地评价药物有用性，以开发最新的抗真菌治疗和新的抗真菌剂的试验方法。该方法是随着抗真菌药物的功能和机理研究的进展而发展起立的，并且希望开发更有效和更安全的药物。从克服真菌耐药性这个问题上考虑，非常希望开发出具有新的功能和机理的抗真菌剂。此外，从安全性上考虑，真菌是不同于细菌(原核细胞)的类似于人细胞的真核细胞，因此需要开发出能特异性地(选择性地)只攻击和损害真菌细胞的化合物。在这些情况下，从其机理的新颖性以及从其选择性毒性来看，能够抑制真菌的必需细胞壁构成组分，即细胞壁多糖合成系统的药物，或靶向作用于真菌中特异性地存在的细胞壁多糖合成酶分子的抗真菌剂是人们希望得到的。对于构成真菌细胞壁的多糖，已知有β-葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和甘露聚糖，其中β-葡聚糖是真菌细胞壁的基本构成组分，并且分为1，3-β-葡聚糖和1，6-β-葡聚糖。迄今为止所报道的1，3-β葡聚糖合成酶抑制剂有papracandins[Journal of Antibiotics，Vol.36，p.1539(1983)]；echinocandins[Journalof Medicinal Chemistry，Vol.38，p.3271(1995)]；pneumocandins[Journal of Antibiotics，Vol.45，p.1875(1992)]；aculeacins[Journal ofbiochemistry，Vol.105，p.606(1989)]。然而，迄今为止没有报道过任何1，6-β-葡聚糖合成酶抑制剂，另外，具有抑制1，6-β-葡聚糖合成的功能机理的抗真菌剂是未知的。本专利技术的目的是提供根据其新的1，6-β-葡聚糖合成抑制功能机理而具有广的抗真菌谱，并且能够特异性和选择性地表现这样的广谱抗真菌作用的化合物，以及提供包含这样的化合物、其盐或溶剂化物的抗真菌剂。本专利技术公开为了获得具有抑制1，6-β-葡聚糖合成酶的抗真菌活性的化合物，本专利技术者已经在寻找化合物，并且通过基于[14C]-葡萄糖摄取指数的生物聚合物合成抑制实验而发现了具有抑制1，6-β-葡聚糖合成的作用的化合物。此外，本专利技术者们还进一步研究了在结构上与该化合物类似的任何其它化合物是否也具有抗病原性真菌的抗真菌活性。结果本专利技术者发现，式(I)咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其盐和其溶剂化物以1，6-β-葡聚糖合成抑制的功能机理而具有广谱和有效的抗真菌作用，并已完成了本专利技术。本专利技术提供了以下方面式(I)化合物、其盐或其溶剂化物 [其中部分A代表苯环或杂芳基环(所述杂芳基环是5元或6元环，并且含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)，所述苯环和杂芳基环分别可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、磺基、卤素原子、杂芳基(所述杂芳基是5元或6元环，并且含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、下式所示基团 (其中R5和R6分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的羟基烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-5个碳原子的酰基、具有2-5个碳原子的烷氧基羰基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基和具有7-16个碳原子的芳烷基，并且含有其碳链的所述取代基可彼此键合以形成环状结构以及与苯环或杂芳基环稠合；R1代表氢原子、卤素原子、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、下式所示基团 (其中R51和R61分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-10个碳原子的烷基、具有2-10个碳原子的链烯基、具有2-10个碳原子的炔基、具有1-10个碳原子的烷基氨基、具有1-10个碳原子的烷氧基、具有1-10个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有3-10个碳原子的环烷基氨基、具有3-10个碳原子的环烷氧基、具有3-10个碳原子的环烷硫基、具有4-10个碳原子的环烯基、具有4-10个碳原子的环烯基氨基、具有4-10个碳原子的环烯氧基、具有4-10个碳原子的环烯硫基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳基氨基、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有6-10个碳原子的芳硫基、具有3-10个碳原子的单环、二环或螺环杂环基(含有1-4个选自氮原本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其盐或其溶剂化物：＊＊＊Ⅰ［其中部分Ａ代表苯环或杂芳基环（所述杂芳基环是５元或６元环，并且含有１－３个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子），所述苯环和杂芳基环分别可具有一个或多个选自下列的一种或 多种取代基：氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、磺基、卤素原子、杂芳基（所述杂芳基是５元或６元环，并且含有１－３个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子）、下式所示基团：＊＊＊（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别独 立地代表氢原子、具有１－６个碳原子的烷基或具有６－１０个碳原子的芳基），具有１－６个碳原子的烷基、具有２－６个碳原子的链烯基、具有２－６个碳原子的炔基、具有１－６个碳原子的烷氧基、具有１－６个碳原子的羟基烷基、具有１－６个碳原子的烷 基氨基、具有１－６个碳原子的烷硫基、具有２－５个碳原子的酰基、具有２－５个碳原子的烷氧基羰基、具有３－６个碳原子的环烷基、具有６－１０个碳原子的芳基和具有７－１６个碳原子的芳烷基，并且含有其碳链的所述取代基可彼此键合以形成环状结构和与苯环或杂芳基环稠合；Ｒ↑［１］代表氢原子、卤素原子、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、下式所示基团：＊＊＊（其中Ｒ↑［５１］和Ｒ↑［６１］分别独立地代表氢原子、具有１－６个碳原子的烷基或具有６－１０个碳原子的芳基 ），具有１－１０个碳原子的烷基、具有２－１０个碳原子的链烯基、具有２－１０个碳原子的炔基、具有１－１０个碳原子的烷基氨基、具有１－１０个碳原子的烷氧基、具有１－１０个碳原子的烷硫基、具有２－６个碳原子的酰基、具有２－７个碳原子的烷氧 基羰基、具有３－１０个碳原子的环烷基、具有３－１０个碳原子的环烷基氨基、具有３－１０个碳原子的环烷氧基、具有３－１０个碳原子的环烷硫基、具有４－１０个碳原子的环烯基、具有４－１０个碳原子的环烯基氨基、具有４－１０个碳原子的环烯氧基、具有４－１０个碳原子的环烯硫基、具有６－１０个碳原子的芳基、具有６－１０个碳原子的芳基氨基、具有６－１０个碳原子的芳氧基、具有６－１０个碳原子的芳硫基、具有３－１０个碳原子的单环、二环或螺环杂环基（含有１－４个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子）、具有５－１０个碳原子的杂芳基氨基、具有５－１０个碳原子的杂芳氧基、具有５－１０个碳原子的杂芳硫基，其中所述氨基、羟基...

【技术特征摘要】
JP 2002-1-31 022767/20021.式(I)化合物、其盐或其溶剂化物 [其中部分A代表苯环或杂芳基环(所述杂芳基环是5元或6元环，并且含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)，所述苯环和杂芳基环分别可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、磺基、卤素原子、杂芳基(所述杂芳基是5元或6元环，并且含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、下式所示基团 (其中R5和R6分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的羟基烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-5个碳原子的酰基、具有2-5个碳原子的烷氧基羰基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基和具有7-16个碳原子的芳烷基，并且含有其碳链的所述取代基可彼此键合以形成环状结构和与苯环或杂芳基环稠合；R1代表氢原子、卤素原子、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、下式所示基团 (其中R51和R61分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-10个碳原子的烷基、具有2-10个碳原子的链烯基、具有2-10个碳原子的炔基、具有1-10个碳原子的烷基氨基、具有1-10个碳原子的烷氧基、具有1-10个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有3-10个碳原子的环烷基氨基、具有3-10个碳原子的环烷氧基、具有3-10个碳原子的环烷硫基、具有4-10个碳原子的环烯基、具有4-10个碳原子的环烯基氨基、具有4-10个碳原子的环烯氧基、具有4-10个碳原子的环烯硫基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳基氨基、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有6-10个碳原子的芳硫基、具有3-10个碳原子的单环、二环或螺环杂环基(含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、具有5-10个碳原子的杂芳基氨基、具有5-10个碳原子的杂芳氧基、具有5-10个碳原子的杂芳硫基，其中所述氨基、羟基和巯基可被保护基保护；当R1是氨基、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、环烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烯基、环烯基氨基、环烯氧基、环烯硫基、芳基、芳基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基时，它们可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基氨基、具有1-6个碳原子的氨基烷基(氨基和具有1-6个碳原子的氨基烷基的氨基部分可被保护基保护，可具有一个或两个分别含有1-6个碳原子的烷基，并且当它们具有两个烷基时，烷基可相同或不同)、羟基、巯基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基、具有3-10个碳原子的单环或二环杂环基(含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、具有2-7个碳原子的烷基羰基氨基和具有3-10个碳原子的环烷基；当R1是杂环基时，其可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基卤素原子、氨基、羟基、氧代基、下式所示基团 (其中R511和R611分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有3-6个碳原子的环烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、具有3-10个碳原子的单环或二环杂环基(含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基和具有1-6个碳原子的氨基烷基；并且烷基和烷基氨基、环烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基卤素原子、羟基、羧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基氨基、具有6-10个碳原子的芳基和具有3-10个碳原子的单环或二环杂环基(含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)；氨基和氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可被保护基保护，并且可具有一个或两个分别含有1-6个碳原子的烷基(任选具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基羟基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷氧基和烷硫基)作为其取代基，并且其上面可键合氨基酸、二肽或包含3-5个氨基酸的多肽；R2代表氢原子、卤素原子、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、下式所示基团 (其中R52和R62分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-20个碳原子的烷基、具有2-20个碳原子的链烯基、具有2-20个碳原子的炔基、具有1-20个碳原子的烷基氨基、具有1-20个碳原子的烷氧基、具有2-18个碳原子的酰基、具有2-18个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有5-10个碳原子的环烯基、具有3-10个碳原子的环烷基氨基、具有4-16个碳原子的环烷基烷基、具有3-10个碳原子的环烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳基氨基、具有7-16个碳原子的芳烷基、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有5-10个碳原子的单环或二环杂环基(含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、具有5-10个碳原子的杂芳基氨基、具有6-16个碳原子的杂芳基烷基或具有5-10个碳原子的杂芳氧基，并且所述氨基和羟基可被保护基保护；当R2是烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷氧基、酰基、烷氧基羰基、环烷基、环烷基氨基或环烷氧基时，这些基团可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基卤素原子、氨基、亚氨基、硝基、羟基、巯基、羧基、氰基、磺基、二烷基磷酰基、下式所示基团 (其中R521和R621分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-10个碳原子的烷氧基、具有1-10个碳原子的烷硫基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基和具有6-10个碳原子的芳硫基；氨基可具有一个或两个选自下列的取代基甲酰基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的氨基烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷基、具有1-8个碳原子的巯基烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、具有7-16个碳原子的芳烷基、杂芳基(所述杂芳基是5元或6元环，并且含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)、具有1-10个碳原子的烷基磺酰基和具有6-10个碳原子的芳基磺酰基；当氨基具有两个取代基时，它们可彼此键合以形成环状结构；羟基和巯基可具有选自下列的取代基具有1-10个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的氨基烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷基、具有1-8个碳原子的巯基烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、具有7-16个碳原子的芳烷基和杂芳基(所述杂芳基是5元或6元环，并且含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或多种杂原子)；环烷基可具有一个或多个选自下列的一种或多种取代基卤素原子、氨基、亚氨基、硝基、羟基、巯基、羧基、氰基、磺基、下式所示基团 (其中R522和R622分别独立地代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的芳基)，具有1-10个碳原子的烷氧基、具有1-10个碳原子的烷硫基、具有2-8个碳原子的酰基和具有1-8个碳原子的烷氧基羰基；氨基可具有一个或两个选自下列的取代基甲酰基、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的氨基烷基、具有1-8个碳原子的羟基烷基、具有1-8个碳原子的巯基烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烷氧基羰基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基、具有7-16个碳原子的芳烷基、杂芳基(所述杂芳基是5元...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，高桥寿，川上胜浩，竹下裕，木村阳一，渡边润，杉本雄一，北村昭浩，中岛良平，金井一夫，藤泽哲则，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]