对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷治疗神经源性疼痛的用途制造技术

下式的对苯甲醛－Ｏ－β－Ｄ－阿洛吡喃糖苷化合物用于制备治疗神经源性疼痛疾病的药物的用途：　　　　＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷化合物的新用途。
技术介绍
按照疼痛持续时间长短，临床上将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两种疼痛在发生机理上有本质区别。急性疼痛称作伤害性疼痛，即由组织创伤引起的疼痛，随着组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发作期可使用镇痛剂(如麻醉镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂)缓解疼痛；慢性疼痛则以神经源性疼痛为主，其发病机理极其复杂，且很难治疗，是疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。国外兴起约30年，在中国约有10-15年的研究历史。一.神经源性疼痛基本概念神经源性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病等引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。其典型的例子包括带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合征、截肢后的假肢痛、脊柱疾患压迫脊髓或神经根引起的腰背痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛等。由于其复杂的发病机制与缺乏有效的治疗药物(阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳)，神经源性疼痛已经成为临床治疗上较为棘手的问题。神经源性疼痛被认为是渐进的神经系统疾病，与急性疼痛的区别在于痛觉的持续状态、神经可塑性的适应性改变及继发的生化反应等。神经源性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性，主要表现为痛觉过敏(hyperalgesia)，对伤害性刺激反应增加或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应；自发痛(spontaneous pain)，在无刺激条件下出现疼痛。二.神经源性疼痛发病机制神经源性疼痛的痛觉高反应性在动物实验模型上表现为痛觉阈值下降，初级感觉神经元电活性增强，出现异位放电等。在近五年来对这些现象的发生机制的研究取得显著进展。值得瞩目的进展有以下几点1.痛觉传导神经沉寂纤维活化与痛觉过敏在正常情况下，C纤维传导尖锐性疼痛，Aδ纤维传导钝痛。这些纤维中的10-20％在正常情况下处于“休眠状态”，称为沉寂(silence)纤维。当神经损伤后，这些神经纤维被活化，出现自发和异位放电，在痛觉过敏中起着重要作用。2.Aβ纤维参与痛觉传导与痛觉超敏在正常情况下，Aβ纤维只参与触觉、振动和压力感的传递，其神经胞体处于背角深层(III和IV层)，与处于浅层的(I和II层)纤维的神经胞体没有联系。神经损伤后Aβ纤维不但电活性活跃，而且其胞体向I、II层生长发射出纤维，并与C和Aδ纤维的神经胞体形成突触联系，这样就使原本不引起疼痛感的刺激也活化了痛觉传递通路。目前研究认为Aβ活化C和Aδ纤维神经元的神经递质主要是氨基酸和肽类物质。3.交感神经篮状结构与自发性疼痛和痛觉超敏在正常情况下，背根神经节处交感神经主要支配其周围血管，调节血流。外周神经损伤后，交感神经也发射出纤维扩展到背根多层的神经胞体上，与Aβ神经元胞体形成篮状结构，并激活沉寂的Aβ神经元，增强诱发性电活性，导致自发性疼痛和痛觉超敏反应。4.Na+通道与神经源性疼痛以往研究主要集中在Ca2+通道及其电流在神经损伤中的作用，并发现电压依赖性N型Ca2+通道及其电流参与神经痛的发病。某些钙通道拮抗剂如维拉帕米(Verapamil)也有一定的镇痛效果。但最近(特别是90年代中期后)发现Na+通道的改变可能更为重要，特别是电压依赖性Na+通道。电压门控性Na+通道由α与β亚单位组成，通道由α亚单位形成。目前，已克隆出9种电压门控通道的α亚单位和3个β亚单位。在神经元中存在至少有7种α亚单位，药理学上根据其对河豚毒素的敏感性，将其分成河豚毒素敏感型(TTX-s)和不敏感型(TTX-r)两种。在神经源性疼痛模型上可以观察到受损神经元中TTX-r型α亚单位Nav1.8(SNS/PN3)和Nav1.9(NaN)的转录下调，Na+电流减弱。TTX-s型α亚单位Nav1.3(TypeIII)转录上调，电流增加。也有人证明Nav1.8在背根神经元中表达下调，但在受损神经纤维的轴突部位其表达为上调，认为这是Nav1.8亚单位蛋白由神经元胞体向轴突转位的结果，所以是Na+通道分布的变化。使用胶质细胞神经生长因子(GKNF)可以翻转这些改变，并有镇痛作用。此外，Nav1.8基因敲除小鼠也显示出痛觉过敏和超敏反应低下的行为特点。这些结果证明，Na+通道改变在神经源性疼痛中起着重要作用，寻找Na+通道亚型选择性抑制剂已成为今后治疗药物的重要发展方向。5.炎症过程、炎症因子与神经源性疼痛神经受损后的继发性伤害改变通常都伴有炎性反应。因此，在探讨神经源性疼痛的机制中，一些学者将注意力集中到炎性因子的改变及其病理生理学作用。这些炎性因子包括P物质、钙调素基因相关肽、单胺、ATP、一氧化氮、白三烯、前列腺素、神经生长因子等。值得注意的是最近(90年代中期后)发现缓激肽(brady kinin)系统，在神经痛中也有改变，观察到缓激肽B1和B2受体上调。缓激肽通过激活B1和B2受体，直接兴奋伤害性感受器，B2受体拮抗剂有镇痛作用。B1受体主要介导损伤后的炎症过程和疼痛。全面抑制该系统。对神经源性疼痛可能有良好的效果。三.神经源性疼痛治疗药物目前，治疗神经源性疼痛的主要药物都属于老药新用，大部分都是经过临床试用发现可能有效，再进行系统临床研究，然后回到实验室研究，探讨其机制，推动新药的发展研究。这些治疗药物大致分为四种类型抗癫痫药、抗抑郁剂、局部麻醉药和其他。1.抗癫痫药1942年Bergonignan首次限导苯妥英钠能有效治疗三叉神经痛，未受重视。1962年Blom首次报导卡马西平也能有效治疗三叉神经痛。但一直到80年代，才开始进行系统的临床研究。目前临床研究已证明卡马西平和加巴喷丁(gabapetin)治疗神经痛的有效性，美国FDA已批准卡马西平用于三叉神经痛的治疗。苯妥英钠的镇痛效果较弱。拉莫三嗪(Lamotrigine)镇痛效果有矛盾报导，尚须进一步临床研究。苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯(Topiramate)、pregabalin和Tiagabine等在动物模型上有效，还未得到临床系统研究的证实。其中丙戊酸已被美国FDA批准治疗偏头痛。卡马西平阻断Na+通道，抑制Na+跨膜传导，阻止动作电位形成，减弱不良刺激向心传导，抑制异位放电。此外它还可抑制缓激肽引起的兔三叉神经痛。加巴喷丁镇痛机制研究报导较少，有人报道它对Na+通道无影响，可能与阻断Ca++通道有关，因为它可以和N型Ca++通道αδ2亚单位结合。2.抗抑郁剂三环抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎痛等神经源性疼痛具有镇痛作用，已得到临床系统研究的证实。研究最早报导较多的是阿米替林(Amitriptyline)，但是由于该药有明显镇静、抗胆碱能等不良反应，并可引起位置性低血压。后来临床研究证明其他三环类包括去甲替林、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪也同样有效，不良反应低于阿米替林。尽管如此，三环抗抑郁剂属于不良反应较多的药物，临床使用受到限制，为此，国外正在系统研究不良反应较少的第二代、第三代抗抑郁剂的镇痛效果，包括选择性5-HT重吸收抑制剂、去甲肾上腺素和5-HT双重吸收抑制剂等。前者有帕罗西丁(paroxetine)、西地兰(citaloprame)等，后者主要是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式的对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王壮，胡利昆，罗质璞，李云峰，赵楠，杨红菊，王子厚，王滟华，张利生，陈映谷，
申请(专利权)人：昆明贝克诺顿制药有限公司，
类型：发明
国别省市：