【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药学上有用的化合物，确切为与鸦片受体(例如μ、κ和δ鸦片样受体)结合的化合物。与这类受体结合的化合物有可能用于治疗动物和人由鸦片受体调节的疾病，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；和瘙痒性皮肤病，例如变应性皮炎和特异反应。与鸦片受体结合的化合物还适合治疗进食障碍、鸦片用药过量、抑郁、烟酒成瘾、性机能障碍、休克、中风、脊髓损伤和头部创伤。人们对改进瘙痒的治疗存在特别的需要。瘙痒或瘙痒症是常见的皮肤病症状，它能够给人和动物带来不容忽视的痛苦。瘙痒症经常与炎性皮肤疾病有关，这些疾病可以是由过敏反应导致的，包括对昆虫叮咬的反应，例如跳蚤叮咬，和对环境变应原的反应，例如居室尘螨或花粉；可以是由皮肤细菌和真菌感染导致的；或者是由外寄生物感染导致的。已经用于治疗瘙痒症的现有治疗包括使用皮质类固醇和抗组胺药。不过，这些治疗已知都具有不可取的副作用。其他已经采用的疗法包括使用必需脂肪酸饮食添加剂，不过具有起效缓慢和对抗变应性皮炎的功效有限的缺点。还采用了各种润肤剂，例如软石蜡、甘油和羊毛脂，但是仅取得有限的成功。因而继续需要瘙痒症的替代和/或改进治疗。某些4-芳基哌啶类...
【技术保护点】
物质，它是式Ⅰ化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中“Ａｒ”环代表可选为苯并－稠合的苯基或５－或６－元杂芳基环；Ｒ↑［１］在单独时候是Ｈ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＹ↑［２］ＷＹ↑［１］、Ｈｅｔ↑［１］、ＡＤ、ＣＯ↓ ［２］Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ↑［８］或ＯＥ，Ｙ↑［２］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基（该烷基和链烯基各自可选地被芳基、芳氧基或Ｈｅｔ↑［１］取代）， Ｗ是ＳＯ↓［２］、ＣＯ、Ｃ（Ｏ） Ｏ、Ｐ（Ｙ↑［１］）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ↑［１］）＝Ｓ， Ｙ↑［...
【技术特征摘要】
GB 2000-6-23 0015562.21.物质，它是式I化合物， 其中“Ar”环代表可选为苯并-稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；R1在单独时候是H、卤素、NO2、NH2、NY2WY1、Het1、AD、CO2R7、C(O)R8、C(＝NOH)R8或OE，Y2是H、C1-6烷基、C3-6链烯基(该烷基和链烯基各自可选地被芳基、芳氧基或Het1取代)，W是SO2、CO、C(O)O、P(Y1)＝O、P(Y1)＝S，Y1是C1-10烷基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷酰氧基、CONH2、C1-6烷氧羰基、NH2、芳基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基、邻苯二甲酰亚氨基、Het1)、Het1、芳基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素)、NH2、N(C1-6烷基)2或NH(C1-6烷基)，Het1是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选为苯并-或吡啶并-稠合的杂芳基)，可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO2、SiR19aR19bR19c、CONR20aR20b、NR20aR20b、SR21a、NR21bSO2R22a、NR21cC(O)OR22b、NR21dCOR22d和C1-6烷氧羰基，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，环中的碳原子可以是羰基部分的一部分，R19a、R19b、R19c各自独立地代表C1-6烷基或芳基，R20a和R20b各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基、(C1-4烷基)苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、NH2和/或卤素取代，或者R20a和R20b可以与它们所连接的N原子一起构成可选被一个或更多取代基取代的4-至6-元环，取代基独立地选自一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素，R21a、R21b、R21c和R21d各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，R22a、R22b和R22c各自独立地代表C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，A是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，D是H、OH、CN、NR25R26、CONR25R26、NHR27、CO2R28、COR29、C(＝NOH)R29，或者AD是CN、NR25R26、CONR25R26，其中R25和R26各自独立地是H、C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-4烷基苯基(该C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代))，或者R25和R26与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步结合一个或更多选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，该环可选地被一个或更多C1-4烷基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素取代，R27是COR30、CO2R31a、SO2R31b，R28和R29各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代)，R30是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基、苯基C1-4烷氧基(该C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基和苯基C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者烷基和烷氧基可选地被一个或更多卤素取代))，R31a和R31b各自独立地是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，该后者烷基和烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代，E是H、CONR32R33、CSNR32R33、COR34、CO2R34、COCH(R34a)NH2、R35、CH2CO2R35a、CHR35bCO2R35a、CH2OCO2R35c、CHR35dOCO2R35c、COCR36＝CR37NH2、COCHR36CHR37NH2或PO(OR38)2，R32和R33各自独立地是H、C3-10烷基链烯基、C3-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n取代)、C1-10烷基(可选地被C4-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)或可选被(X)n取代的苯基取代)，或者R32和R33可以与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步包含选自N、O和S的杂原子的5-至8-元杂环，该杂环可选地被可选被一个或更多卤素取代的C1-4烷基取代，R34是H、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)，R34a是H、C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或天然存在的氨基酸取代基，R35是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)、C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)取代)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、苯基C1-4烷氧基C1-4烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲代甲硅烷基，R35a、R35b、R35c和R35d各自独立地代表H、可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)取代的苯基，R36和R37各自独立地代表H、C3-6烷基链烯基、C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)，R38是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)；R2在单独时候是H或卤素；或者R1和R2在与相邻碳原子连接时可以与它们所连接的碳原子一起可以代表Het1a，Het1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选为苯并-稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，该C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多C3-6环烷基、芳基C1-6烷基取代，该芳基可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基取代，该后者C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多NR23R24，NR23S(O)nR24，NR23C(O)mR24取代，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，R23和R24在单独时候独立地代表H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或者R23和R24可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含一个或更多选自N、O或S的杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和/或C1-4卤代烷氧基取代；R3是H、CN、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13、NY2WY1、C1-6烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(该烷基、链烯基和炔基各自可选地被一个或更多CN、卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)；R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自经由sp3碳与N原子连接，该基团被一个或更多取代基取代，取代基选自C2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，S(O)nC1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，芳基2，CO2CH2(杂芳基1)，CO2CH2(芳基1)，环烷基1，CO(杂芳基1)，CO(芳基1)，OCO(芳基1)，OCO(杂芳基1)，OCO(C1-6烷基)，OCOCH2CN，CO2(杂芳基1)，CO2(芳基1)，COCH2(杂芳基1)，S(O)n芳基1，S(O)nCH2芳基1，S(O)n(杂芳基1)，S(O)nCH2(杂芳基1)，NHSO2芳基1，NHSO2(C1-6烷基)，NHSO2(杂芳基1)，NHSO2CH2(杂芳基1)，NHSO2CH2(芳基1)，NHCO芳基1，NHCO(C1-6烷基)，NHCONH芳基1，NHCONH(C1-6烷基)，NHCO杂芳基1，NHCONH杂芳基1，NHCO2(芳基1)，NHCO2(C1-6烷基)，NHCO2(杂芳基1)，芳基2氧基，杂芳基1氧基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，C2-6烷酰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，C2-6烷酰氧基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，环烷基1氧基，CO环烷基1，被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，其中芳基1是可选与C5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY2WY1、卤素、C1-6烷氧基、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O...
【专利技术属性】
技术研发人员：BJ班克斯，DJ克瑞彻，AE芬维克，DM戈辛，G卢恩，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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