新的具有5-HT6受体亲和性的吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一般具有５－ＨＴ６受体亲合性并且由式（Ⅰ）代表的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或可药用的盐或溶剂化物，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］之一为通式（Ｂ）的基团，其中Ｗ为－ＣＨ－基团或氮原子，其它取代基如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们作为治疗剂的用途及其制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的具有5-HT6受体亲合性的吲哚衍生物及与其有关的药物组合物、其作为治疗剂的用途以及其制备方法。神经递质5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要调节性神经递质的作用受到大量受体家族的介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中发挥作用。具体而言，5-HT6选择性配体已被鉴别为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫观念与行为性障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、药物(如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂类药物)滥用的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤(如脑积水)有关的障碍。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸减少大鼠食物摄取的效果(Br.J.Pharmac.1999 Suppl.126，66页；J.Psychopharmacol.Suppl.A64，1997，255页)。本专利技术涉及通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、前体药物、或可药用的盐或溶剂化物 式I其中R1为-S(O)0-2-A、-C(O)-A或-(CH2)0-1-A，其中A为任选地被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，所述基团选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰基氨基；R2选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3选自氢和C1-6-烷基；R4选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代烷基、氰基和烷基羰基；且R5、R6或R7之一为通式B的基团， 式B其中W为-CH-基团或氮原子，且R8、R9和R10各自独立地选自氢、C1-10-烷基和苄基，或者R8和R9一起可以构成C3-C4亚烷基；其它各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代烷基、氰基和烷基羰基。另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种适宜的载体。另一方面，本专利技术涉及用作药物的式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或可药用的盐或溶剂化物。进而在其它方面，本专利技术涉及式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防可被5-HT6激动剂缓解的疾病状态，确切而言包括阿尔茨海默氏病、中枢神经障碍，如例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经系统障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿氏病。其它可被5-HT6激动剂、因此也可被式I化合物缓解的疾病状态有胃肠疾病，包含肠易激综合征(IBS)，以及肥胖。另一方面，本专利技术涉及一种方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P为保护基团，且R2、R4、R9和R10如上所定义，与通式(A-S)2化合物反应，其中A为芳基或杂芳基，ii)将通式(A-S)2化合物的硫原子氧化，iii)任选地将吲哚基的氮原子烷基化，iv)将哌嗪或哌啶环的氮脱保护，得到通式I化合物， 式I其中R8为氢，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定义，和v)任选地将哌嗪或哌啶环的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8为C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定义。在另一个实施方案中，本专利技术还涉及一种方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P为保护基团，且R2、R4、R9和R10如上所定义，与通式(A-S)2化合物反应，其中A为芳基或杂芳基，ii)任选地将吲哚基团的氮烷基化，iii)脱保护，得到通式I化合物， 式I其中R8为氢，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定义，和iv)任选地将哌嗪或哌啶基团的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8为C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如专利技术概述中所定义。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其包括i)使1-卤代-2-硝基苯与卤代甲磺酰苯反应，ii)用1-烷基-哌嗪将步骤i)所得产物胺化，iii)将步骤ii)所得产物的硝基还原，iv)将步骤iii)所得的产物与原甲酸酯加成，和v)将步骤iv)所得的产物环化，得到式18a化合物， 其中R8为C1-10-烷基，且A、R9和R10如上所定义。除非另外指明，以下本申请、包括说明书和权利要求书中所使用的术语具有下文给出的定义。必须注意的是除上下文中另外清楚地指明，说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式也包括所指物质的复数含义。除非另外指明，“烷基”表示单价直链或支链饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子，包括1和12。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。除非另外指明，“烷基”也表示环状的或者直链或支链与环状组合的饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子，包括1和12。这类烷基的实例包括但不限于环丙基、环丙基甲基、环己基、环丙基乙基等。除非另外指明，“低级烷基”表示单价直链或支链饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1至6个碳原子，包括1和6。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。除非另外指明，“亚烷基”表示二价直链或支链饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1至6个碳原子，包括1和6。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。“烷氧基”表示基团-O-R，其中R为如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷硫基”表示基团-SR，其中R为如本文所定义的低级烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、丁硫基等。“烷基磺酰基”表示基团-SO2R，其中R为如本文所定义的低级烷基原子团。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基等。除非另外指明，“芳基”表示单价环状芳香族烃基，其由一个或多个稠合环组成，其中至少一个环是芳香性的，它可任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、前体药物、或可药用的盐或溶剂化物，　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］为－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ａ或－（ＣＨ↓［２］）↓［０－１］－Ａ，其中Ａ选自任选地被一个或多个基团取代的芳基和杂芳基，所述基团选自羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰基氨基；　　　　Ｒ↑［２］选自氢、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基和Ｃ↓［１－６］－烷硫基；　　　　Ｒ↑［３］选自氢和Ｃ↓［１－６］－烷基；　　　　Ｒ↑［４］选自氢、卤素、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、卤代烷基、氰基和烷基羰基；且　　　　Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］之一为通式Ｂ的基团，　　　　＊＊＊　　式Ｂ　　　　其中Ｗ为－ＣＨ－基团或氮原子，且Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地选自氢和Ｃ↓［１－１０］－烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］一起可以构成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］亚烷基；　　　　其它各自独立地选自氢、卤素、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、卤代烷基、氰基和烷基羰基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CC比尔德，RD克拉克，LE菲舍，RN哈里斯三世，DB里普克，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]