具有5-HT 受体亲和性的芳基磺酰基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及普遍具有ＨＴ↓［６］受体亲和性且由式（Ⅰ）代表的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中Ａｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及包含这种化合物的药物组合物、其作为治疗剂的用途及其制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(I)的(芳基磺酰基-苯基)-哌嗪衍生物或其可药用的盐或溶剂化物， 其中Ar为萘基或苯基，任选被卤素或(C1-C6)-烷氧基取代；R1为(C1-C6)-烷基；R2为氢或(C1-C6)-烷基。这类化合物已显示对5-HT6受体具有良好的亲和性，因而适合于治疗与该受体有关的疾病。作为大脑中主要的调节性神经递质，5-羟色胺(5-HT)的作用是通过许多被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族介导的。大脑中高水平的5-HT6受体mRNA已表明5-HT6受体在中枢神经系统疾病的病理学和治疗中可能扮演一定的角色。具体而言，5-HT6选择性配体已被认定可潜在地用于治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森氏病、亨庭顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂型抑郁症、精神病、癫痫症、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、摄食障碍如厌食病和贪食症、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮杂类药物滥用戒断症、精神分裂症以及与脊髓损伤和/或头部损伤如脑积水相关的疾病。这些化合物还有望用于治疗某些胃肠(GI)疾病如功能性肠病。(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission 1995，11，1-5以及A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸降低大鼠食物摄取的作用已有报道(Br J Pharmac.1999 Suppl 126，66页以及J Psychopharmacol Suppl A64 1997，255页)。一些具有5-HT6亲和性的芳基磺酰基化合物已例如在EP0930302或WO01/98279中公开，但已令人惊讶地发现新的式I化合物具有更高的亲和性，因此适合并高度期待用于治疗或预防本文所述的中枢神经系统疾病。本专利技术的目的是本身及作为药物活性物质的式I化合物及其可药用的盐或溶剂化物、其制备方法、基于本专利技术化合物的药物及其制备方法，以及式I化合物在控制或预防基于调节5-HT6系统的疾病中的用途，所述疾病包括阿尔茨海默病、中枢神经疾病如例如精神病、精神分裂症、躁狂型抑郁症、神经系统疾病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症和亨庭顿舞蹈病、包括功能性肠病在内的胃肠疾病，或其它需要减少食物摄取的疾病。本专利技术还公开了所有可药用的前药。除非另外指明，在本申请、包括说明书和权利要求中使用的下述术语具有以下给出的定义。必须注意的是除非上下文中清楚地另外指明，在说明书和所附权利要求中使用的单数形式也包含复数的概念。除非另外指明，“烷基”指的是单价直链或支链饱和烃基，其完全由碳原子和氢原子组成，具有1至12个碳原子，包括1和12。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。除非另外指明，“(C1-C6)-烷基”指的是单价直链或支链饱和烃基，其完全由碳原子和氢原子组成，具有1至6个碳原子，包括1和6。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。“烷氧基”指的是基团-O-R，其中R为本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“芳基磺酰基”指的是基团-SO2R，其中R为本文所定义的芳基。芳基磺酰基的实例包括但不限于苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、奈-2-磺酰基、奈-1-磺酰基等。“芳基”指的是苯基、萘-2-基、萘-1-基、氟代苯基、二氯苯基等。“保护性基团”或“保护基团”指的是通常与合成化学相关意义上的、可选择性阻断多功能基化合物的一个反应位点以使化学反应可选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团。本专利技术的某些方法依靠保护基团以阻断反应物中存在的反应性氮原子。“氨基保护基团”指的是那些在合成过程中用于保护氮原子以免发生非所需反应的有机基团，其包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将明白如何选择易于除去且在随后的反应条件下稳定的基团。“任选的”或“任选地”指的是随后所述的事件或情形可能但非必须发生，且该描述包括所述事件和情形发生的情况及不发生的情况。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述与其相关的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非特别指出，本专利技术的反应中所使用的溶剂为惰性溶剂。“可药用的”指的是可用于制备药物组合物，通常为安全、无毒、在生物学和其它方面都合乎要求，包括兽医可接受的以及人体药用可接受的。化合物的“可药用盐”指的是本文所定义的可药用的、且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。这类盐包括-与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或-当母体化合物中的酸性质子或者被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代、或者与有机或无机碱配合所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。应该理解的是所有对可药用盐的指代包括本文所定义的同一种酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。“溶剂化物”指的是含有化学计量或非化学剂量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态具有捕获固定摩尔比例的溶剂分子、从而形成溶剂化物的倾向。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物；当溶剂为醇时，所形成的溶剂化物为醇化物。水合物是由一个或多个水分子与水分子在其中可保持H2O的分子状态的物质组成而成，这种组合能够形成一种或多种水合物。“前药”指的是化合物的药理学非活性形式，其必须在施用后被受试者在体内经代谢，例如经生物流体或酶代谢为所述化合物的药理学活性形式，以产生所需的药理活性。前药可在吸收前、吸收过程中、吸收后或在特定位点代谢。尽管对许多化合物而言，代谢主要在肝脏进行，但是几乎所有其它组织和器官、特别是肺，也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药可用于例如提高生物利用度；提高受试者的使用依从性，如通过掩盖或降低令人不快的特征如苦味或胃肠刺激性；改变溶解度如用于静脉施用；提供延长或持续的药物释放或传输；降低制剂难度；或提供化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或溶剂化物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ａｒ为萘基或苯基，任选被卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基取代；　　　　Ｒ↑［１］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；　　　　Ｒ↑［２］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J伯格，RD克拉克，SH赵，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]