含有维生素D类似物的喷雾剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有维生素Ｄ类似物的喷雾剂，其药液中含有：（１）一种或一种以上的维生素Ｄ类似物，和（２）油脂性药液载体。所述的维生素Ｄ类似物是具有式（Ⅰ）表示的物质。本发明专利技术的喷雾剂具有良好的药剂学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，涉及一种喷雾剂，特别是涉及含有维生素D类似物的喷雾剂。
技术介绍
维生素D类似物，包括维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、双氢速甾醇等。它们都具有类似的化学结构和药理作用，这类药物目前在世界各国上市的剂型有口服的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂(胶丸)等，以及注射剂等。上述类物质的一个突出特点是它们都具有非常强的生理活性，即微量的药物就能产生强烈的生理效应，例如中国药典2005年版收载的维生素D2和维生素D3胶丸的规格每粒约为25～250μg，上市的骨化三醇胶囊、骨化三醇胶囊、阿法骨化醇片每粒约为0.2～20μg，双氢速甾醇胶囊剂每粒约为100μg。这种小剂量的口服制剂，特别是口服固体制剂，在生产过程中是需要严密控制产品质量的，原因在于一方面，固体制剂是一种非均相的分散体系统，微观上说是一种经物理混合的分布不均匀的体系，微量药物要均匀地分散到固体颗粒或粉末中去是非常困难的；另一方面，由于这类物质具有强大的生理效应，极微量的剂量即可产生明显的药理作用，如果固体制剂在生产过程中出现个别制剂分布不均，如局部药物浓度过高，就容易产生毒副作用；再一方面，这类药物的热稳定性较差，而口服固体制剂在生产过程中通常要经过高温干燥的过程，比如片剂或硬胶囊剂制湿颗粒后，应当在适当的高温(如60～80℃)下进行干燥，然后才能压片或装胶囊。尽管软胶囊剂的内容物基本上是一种均相分散的体系、可以减少药物分布不均的问题、生产过程中也不必经过高温过程。但是这种剂型也存在它固有的局限性，如生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差、辅料(如软胶囊内填充的植物油等)的稳定性较差等。对于某些特殊人群，如不便吞咽的婴幼儿或老年人，服用软胶囊就会存在问题；尽管此时可将软胶囊切开小口，挤出内部的药液服用，但是，由于软胶囊内的植物油较多(通常含有200～500mg)，很容易产生油腻等口感不适，由此甚至可能吐出药物而造成用药失败。维生素D类似物的口服制剂存在上述的问题，现有技术仍然难以克服。为此，开发一种生产过程简单、服用方便、口感良好、分剂量准确的含行维生素D类似物的制剂是非常有意义的。喷雾剂便是一种非常好的技术方案。美国Mayor制药公司基于1985年的一件美国专利US4525341，成功开发出了数十个维生素喷雾剂，近20年来在美国市场上畅销不衰，正是由于喷雾剂这一剂型优势。尽管Mayor公司的维生素喷雾剂产品连续多年被收载在指导全美国医生用药的著名参考书《医生案头手册(PDR)》上，但是，这些专利制剂使用的药液载体是酒精、含水酒精或水，其实施例则用浓度近100％的酒精(200proof spirit)为药液载体，这种技术方案是有缺陷的，表现在(1)用高浓度乙醇作药液载体对某些使用人群是敏感的；(2)使用水为载体时，在多数情况下(特别是脂溶性维生素存在时)，药液可能形成多相分散的乳剂，本领域技术人员都知道，这是一种物理不稳定的药物体系，这也是为什么该专利的其实施例中使用Tween-80作为乳化剂，以达到更稳定状态的原因。在将维生素D类似物开发成喷雾剂方面，并没有更多的技术进步。20多年来，人们在开发含有维生素的喷雾剂方面，主要着眼点在于以无水乙醇、乙醇-水混合物、或水为溶媒载体，而许多投放市场的产品主要还是用无水乙醇为溶媒载体。众所周知，酒精、含水酒精或水，它们的粘度是比较低的。这对于喷雾剂而言，是有益的，并且是非常重要的，即要获得准确的定量喷雾、喷口不阻塞，就要求药液应当具有较低的粘度。这说明喷雾剂中的溶液应当有适当的、较低的粘度。用乙醇作为维生素D类似物喷雾剂的溶剂，对于药物的溶解，以及获得较低粘度的药液是有益的。但是，由于乙醇具有挥发性，药液在喷雾泵传液管道中可能浓集，造成喷口阻塞而不能顺利地喷雾；也可能因喷雾泵传液管道中的药液挥发，造成第一喷药物剂量下降，这对于药物传递系统是不利的。当然，含有适当浓度的醇，比如含有低于40％(w/w)的乙醇对产品的卫生学稳定性也是有益的，即可以有效地抑制微生物生长。另一方面，由于乙醇具有一定的扩张血管的作用，在喷雾剂中加入少量的乙醇对于提高药物在喷雾粘膜上的吸收速度是有益的。这样，将维生素D类似物，制成不含(或只含有较低浓度的)乙醇、适于喷雾的较低的粘度、用药方便、分剂量准确、稳定性良好、生产、贮运和使用时安全性高的喷雾剂是非常有意义的。也就是说，将维生素D类似物，配制成溶液，再通过机械泵(如喷雾器或雾化器)力的作用，将药液喷成雾状的制剂(即维生素喷雾剂)，便成了本领域科技工作者的研究目标。为此，本专利技术的目的是提供一种含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液具有这样一种性质，即药物使用方便，其药液的粘度低，分剂量准确，即便药物在经过一段时间贮藏后，药物的第一喷剂量仍然可达到所需剂量(或设计剂量)的活性药物。本专利技术的目的还在于提供一种含有维生素D类似物的喷雾剂，这种喷雾剂不含乙醇(或含醇量低)，从而适用于上面提到的不宜使用醇制剂的患者，药液对粘膜等用药部位的刺激性小，毒性低。而且制剂在生产、贮藏、运输和使用过程中的安全性更好。本专利技术人发现，使用低粘度的合成或天然的脂肪油，特别是中链脂肪酸甘油酯为溶剂，制备含有维生素D类似物的喷雾剂，可以顺利地实现本专利技术，制得的产品具有良好的药剂学性能和可喷雾性能。更令人惊喜的是，本专利技术的含有维生素D类似物的喷雾剂，与片剂、硬胶囊剂等固体制剂相比，其化学稳定性有了明显提高，这是现有技术所不能导教的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有维生素D类似物的喷雾剂，这种喷雾剂具有良好的药剂学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。本专利技术术语“维生素D类似物”，指的是以含有下面的结构式(I)表示的化合物中的一种或多种的组合 式(I)中，A、R1和R2是相互独立的；A选自 或 或 R1选自-OH或-H；R2选自-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、 -(CH2)3-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、 -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、 -(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、 -CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、 -CH＝CH-CH(CH3)C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2。优选的，当A为 时，R1和R2是相互独立的；R1选自-OH或-H；R2选自-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、 -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、 进一步优选的，当A为 同时R1为-H时，R2选自-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2。此时(I)为维生素D2、维生素D3、或骨化二醇。或者进一步优选的，当A为 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有维生素Ｄ类似物的喷雾剂，其药液中含有：（１）一种或一种以上的维生素Ｄ类似物，和（２）油脂性药液载体；所述的油脂性药液载体是由一种或一种以上的合成或天然的脂肪油组成；所述的维生素Ｄ类似物是具有以下式（Ⅰ ）表示的物质：＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）中，Ａ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相互独立的，Ａ选自＊＊＊Ｒ↑［１］选自－ＯＨ或－Ｈ，Ｒ↑［２］选自－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ（ＣＨ↓ ［３］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｃ（ＯＨ ）（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ＊、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。...

【技术特征摘要】
1.一种含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中含有(1)一种或一种以上的维生素D类似物，和(2)油脂性药液载体；所述的油脂性药液载体是由一种或一种以上的合成或天然的脂肪油组成；所述的维生素D类似物是具有以下式(I)表示的物质 式(I)中，A、R1和R2是相互独立的，A选自 或 或 R1选自-OH或-H，R2选自-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-C(OH)(CH3)2、 -(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2。2.按权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述式(I)表示的物质选自维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、他卡西醇、度骨化醇、西奥骨化醇、帕立骨化醇、双氢速甾醇。3.按权利要求1或2所述的喷雾剂，其药液中还含有乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：周华英，
申请(专利权)人：晏四平，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]