哌仑西平冻干粉针剂制造技术

一种含有药理活性药物哌仑西平的无菌冻干粉针剂，其特征在于：制备该粉针剂时活性药物以盐酸哌仑西平的形式加入，还可以以哌仑西平或其单盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硼酸盐、乳酸盐、门冬氨酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或其他药用的有机酸盐或无机酸盐的形式加入。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及哌仑西平的冻干粉针剂，同时还涉及该粉针剂的制备方法。
技术介绍
哌仑西平为一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，而很少有其他抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。剂量增加则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。哌仑西平不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。人口服本品后，无论是基础胃酸分泌，还是由外源性五肽胃泌素、胰岛素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品对胃液的pH值影响不大，主要是使胃液分泌量减少，从而使胃最大酸和胃最高酸分泌下降。哌仑西平在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎及卓-艾综合症方面有确切的疗效，本品治疗溃疡的疗效与西米替丁、雷尼替丁相仿，并优于甘珀酸钠。近年来还发现哌仑西平对防治近视的发生、发展有明显效果(Cottriall CL，et al.Ophthal Physial Opt.1999，4327-335；戴怡康.中国眼耳鼻喉科杂志.2002，2(4)256-257)，并着手将其应用于临床。哌仑西平可经消化道吸收，但据文献报道(Tanswell P，et al.Eur J ClinPharmacol，1990，38265-8)，本品口服约只有20％-30％吸收，而且与食物同服时可使生物利用度降至10％～20％。本品口服后2～3h血药浓度达峰值，并分布于全身，在胃肠道组织浓度高，不透过血脑屏障，血浆蛋白结合率约为12％，在体内很少代谢，进入体内的药物约10％被代谢为去甲基型，80％以上为原形药物，几乎全在肾脏滤过，且不能从肾小管再吸收。给药后3～4天去全部排出体外，未见蓄积，口服后约90％排出，主要从粪便和尿排出，血浆半衰期约10～12h。目前，哌仑西平用于临床的剂型主要为片剂，由于本品口服给药生物利用度低，大部分的药物未经吸收便直接从消化道排出体外，对患者来说并不经济，长时间的大剂量口服给药对消化道也具有潜在的危害。而且对于重症患者、急症患者、以及口服给药不便的患者，片剂并不适合于疾病的治疗。注射给药不存在生物利用度低的缺点，可以减少用药量，减少不良反应的发生，而且起效快，适用于重症、急症、以及口服给药不便的患者。目前已有小容量的盐酸哌仑西平注射液应用于临床。但是实验发现盐酸哌仑西平的水溶液注射剂具有物理稳定性较差，澄清度不容易保持的缺点；而且溶液型注射剂在运输、贮藏和使用方面，特别是在寒冷的地区和季节，并不方便。冷冻干燥粉针剂可克服口服片剂生物利用度低和溶液型注射液物理稳定性较差的缺陷，运输、贮藏和使用方便。本专利技术的目的是，提供一种通过冷冻干燥方法制备的哌仑西平粉针剂，经注射用溶媒复溶后可直接肌内注射、静脉推注或静脉滴注用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎及卓-艾综合症等临床疾病，也可滴眼给药用于防治近视的发生和发展，克服了口服生物利用度低的缺点，起效快，减少了用药量，运输、贮藏和使用方便，稳定性好。
技术实现思路
本专利技术提供哌仑西平粉针剂及其制备方法，以用于胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、卓-艾综合症的治疗和防治近视眼的发展。本专利技术的技术方案是，研制一种哌仑西平的粉针剂，其特征在于，该粉针剂含有治疗药物哌仑西平，还含有支持剂、pH调节剂、缓冲剂、渗透压调节剂、抑菌剂、止痛剂中的一种或多种组合而成。本粉针剂制备工艺中用冷冻干燥法进行干燥，根据公知的冷冻干燥技术，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(以下称为“制剂溶媒”)允许在本粉针剂中有少量残留，制备的粉针剂无菌。用于制备本专利技术粉针剂的药理活性药物哌仑西平，可以用盐酸哌仑西平(Pirenzepine Dihydrochchloride，C19H21N5O2·2HCl·H2O，Mr＝442.3，分子式为5，11-二氢-11--6H-吡啶并(2，3-b)(1，4)-苯并二氮杂卓-6-酮二盐酸盐一水合物)，还可以用哌仑西平碱(哌仑西平，C19H21N5O2，Mr＝351.4)，以及哌仑西平的单盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硼酸盐、乳酸盐、门冬氨酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或其他药用的有机酸或无机酸的加成盐。本专利技术的粉针剂用公知的玻璃瓶或安瓿瓶装并用胶塞密封或熔封，其特征在于，每瓶中含有哌仑西平(C19H21N5O2)1mg～200mg。上述的支持剂每瓶含量为0～5g，优选为0～1g，更优选为0～0.1g。该支持剂可以是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明胶中一种或多种，优选甘露醇。上述的pH值调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙醇胺、碳酸钠、乳酸钠、醋酸钠、氨溶液、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，其用量是根据处方中其他成份和用量，调节干燥工序前的溶液的pH在3.0～8.0之间，更优选的调节pH为4.0～6.0。上述的缓冲剂选自磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐，根据粉针剂的临床使用方法，还可以不选。上述的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、果糖、木糖醇、右旋糖酐中的一种或多种，根据粉针剂的临床使用方法，还可以不选，使用量是根据处方中其他成分和用量以及临床应用方法，调节干燥工序之前的溶液的毫渗透压摩尔浓度(用中国药典2000年版二部附录IX G中的方法确定)小于1000mOSM，优选小于500mOSM。本专利技术的粉针剂用于滴眼给药时，加有抑菌剂，选自硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。本专利技术的粉针剂用于肌注给药时，加有止痛剂，选自三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因中的一种或多种。本专利技术的粉针剂，“制剂溶媒”为注射用水，冷冻干燥工序前每瓶用量为0.2ml～20ml，优选为0.5ml～10ml。根据目前公知的冷冻干燥技术，“制剂溶媒”在本粉针剂中的不影响制剂外观和质量的极少量残留是允许的。本专利技术的粉针剂根据不同的临床使用目的，使用前加注射用溶媒(以下简称“复溶溶媒”)溶解成为澄明溶液。“复溶溶媒”可选用注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、木糖醇注射液、右旋糖酐注射液、甘露醇注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液、乳酸格林注射液。“复溶溶媒”与本专利技术粉针剂置于同一市售包装内或另行购置，用量为0.1ml～1000ml，优选为1ml～500ml。实现本粉针剂的一般制备方法是，将盐酸哌仑西平和其他非活性成份同时或分别溶解在“制剂溶媒”中，调节溶液的pH值，加入适量的活性炭，适当搅拌，在公知的无菌注射剂生产条件下，将溶液用微孔滤膜或其他除菌除微粒滤器过滤，测定溶液中的主成份浓度，根据每瓶分装主成份的量计算的体积，将溶液分装入粉针剂瓶中，用冷冻干燥法进行干燥，除去“制剂溶媒”后将粉针剂瓶封口，即得本专利技术的粉针剂。上述的冷冻干燥法和真空干燥法是目前公知的制剂技术。用哌仑西平(C19H21N5O2)制备本粉针剂时，可用盐酸或其他酸溶液溶解哌仑西平后，再按上述的一般制备方法进行制备。用上述除盐酸哌仑西平外的哌仑西平其他酸盐制备本粉针剂时，可用上述的一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：晏四平，周华英，
申请(专利权)人：晏四平，周华英，
类型：发明
国别省市：