含有吗多明的喷雾剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有吗多明的喷雾剂。本发明专利技术的喷雾剂药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及主要是作为药液载体的合成或天然的中链的脂肪酸的甘油酯。本发明专利技术的喷雾剂药液的粘度低，分剂量准确，药液中含醇量低，适用人群广，药物起效速度，有效血药浓度持续时间较长。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，涉及一种喷雾剂，特别是涉及含有吗多明的喷雾剂。
技术介绍
吗多明，又名吗导敏、脉心导敏、吗斯酮胺等，英文名为Molsidomine、Morsidomine、SIN-10等，化学名为N-乙酯基-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺英文化学名为N-(Ethoxycarbonyl)-3-(4-morpholinyl)sydnoneimine)，分子式为C9H14N4O4，分子量为242.2，CA登记号为25717-80-0。吗多明为钙拮抗剂。可扩张血管平滑肌，特别是静脉和小静脉的平滑肌，使血压轻度下降，回心血量减少，心排血量降低，心脏工作负荷减轻，心肌氧耗减少。此外尚能扩张冠状动脉，促进侧枝循环，改善缺血心肌部位的血液分布，增加运动的耐受力，作用迅速而持久，其作用机制为阻止细胞外钙离子内流。临床用于预防心绞痛或缓解心绞痛发作。吗多明吸收进入体内后，经过酶转化过程，水解并脱羰基，在体内产生SIN-1，并迅速转变为SIN-1A，SIN-1和SIN-1A是SIN-10有活性的代谢物质，再经降解，释放出亚硝基。已知吗多明最早于1972年由Takeda以商品名Morial在日本上市，目前国外市场销售的吗多明制剂主要为2mg、4mg的口服片剂，近年有8mg的缓释片(Corvatard)和16mg的缓释片(Coruno)上市。在中国市场销售的吗多明制剂有2mg的片剂，口服或舌下含服；国内还有一种吗多明气雾剂销售。基于本品用于心绞痛，在许多情况下是需要紧急用药的，要求药物能迅速吸收并产生作用，因此吗多明片舌下含服是有益的，但是在紧急情况下起效速度并不能令人满意，因为片剂有一个崩解和药物溶出的滞后。气雾剂吸入给药在这方面是有优势的，药物在溶解的状态下直接吸收，迅速起效，适合用于心绞痛这类急症。但是，吗多明气雾剂存在以下一些问题(1)吗多明在水中的溶解度较小，应用乙醇作为气雾剂药液的溶媒；(2)吗多明在水中的稳定性较差，在乙醇等有机溶剂中可较长时间地保存，这也似乎表明用乙醇作为气雾剂药液的溶媒对药剂更有利；(3)市售的吗多明气雾剂是吗多明的乙醇溶液，在经喷雾吸入后，较高浓度醇，特别是乙醇的使用，有一个缺点，即对粘膜造成强烈的刺激，血管扩张，可在短时间内使血中的药物浓度迅速升高，这有可能在短时间内造成大量药物迅速吸收，从而造成药源性的不良反应，而且，含有高浓度醇的药物制剂对某些病人并不适宜，如孕妇、酒精依赖性者或敏感者、肝或肾损伤患者等。(4)吗多明气雾剂使用的抛射剂为氟氯烷烃(氟里昂)，这增加了人们对环境保护的忧虑，而且气雾剂高压容器的安全性问题也不容忽视。(5)通常，人们认为制成不含氟里昂的喷雾剂是更有益的，基于乙醇的挥发性，药液在喷雾泵传液管道中可能浓集，造成喷口阻塞而不能顺利地喷雾；也可能因喷雾泵传液管道中的药液挥发，造成第一喷药物剂量下降，这对于吗多明这种药效强大的小剂量药物来说是不能忽视的。当然，含有适当浓度的醇，比如含有2％～40％(w/w)的乙醇对产品的卫生学稳定性也是有益的，即可以有效地抑制微生物生长。这样，将吗多明制成不含抛射剂，具有较低浓度的乙醇，适于喷雾的较低的粘度，用药方便，分剂量准确，稳定性良好，生产、贮运和使用时安全性高的喷雾剂是非常有意义的。也就是说，将吗多明配制成溶液，再通过机械泵(如喷雾器或雾化器)力的作用，将药液喷成雾状的制剂(即无氟氯烷抛射剂的吗多明喷雾剂)，便成了本领域科技工作者的研究目标。为此，本专利技术的目的是提供一种含有吗多明的喷雾剂，其药液具有这样一种性质，即药物使用方便，其药液的粘度低，分剂量准确，在需要用于急症、或需要药物迅速起效的情况下，即便药物在经过一段时间贮藏后，药物的第一喷剂量仍然可达到所需剂量(或设计剂量)的活性药物。本专利技术的目的还在于提供一种含有吗多明的喷雾剂，由于其醇含量较低，不致对用药部位产生强烈的刺激，从而不会造成第一喷就有大量的药物吸收，出现瞬间过高的血药浓度。本专利技术的目的还在于提供一种含有吗多明的喷雾剂，这种含有吗多明的喷雾剂的含醇量低，从而适用于上面提到的不宜使用醇制剂的患者，药液对粘膜等用药部位的刺激性小，毒性低。而且制剂在生产、贮藏、运输和使用过程中的安全性更好。本专利技术人发现，使用较少量的乙醇和低粘度的合成或天然的中链脂肪酸甘油酯为溶剂，制备含有吗多明的喷雾剂，可以顺利地实现本专利技术，并且制得的产品具有良好的稳定性和可喷雾性能。更令专利技术人惊喜的是，本专利技术所制备的吗多明喷雾剂与片剂舌下含服相比，具有更快的起效速度；而与气雾剂相比，具有更长的有效血药浓度时间和较低的最大血浆药物浓度。这是现有技术所不能导教的。
技术实现思路
本专利技术是含有吗多明的喷雾剂，这种喷雾剂由(1)含有药理活性成分的药液，和(2)由手动喷雾泵和瓶体组成的喷雾装置两部分组成。本领域人员公知的是，其中的喷雾装置是作为喷雾剂的必不可少的。因此本专利技术的技术特征在于药液，勿用置疑的是，这一技术特征是延及喷雾装置的，即本专利技术术语“喷雾剂”既可指药液和喷雾装置组成的喷雾系统，也可单指药液。应当指出的是，由于本专利技术以乙醇、中链脂肪酸甘油酯等为赋形剂，因此本专利技术的喷雾装置的材质可以选自高密度聚乙烯、聚丙烯、金属(如铝)、玻璃等中的一种或多种的组合，从而可以使药剂获得更佳的稳定性。另外，喷雾剂的每次喷雾量通常为20～500mg，优选50～250mg，这可以根据用药需要，从市场上选择购买适当规格的手动泵(或称阀门系统)来实现，如德国菲弗公司(Pfeiffer)的定量喷雾泵。这样，本专利技术为一种含有吗多明的喷雾剂，其药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及合成或天然的中链脂肪酸甘油酯。上述的合成或天然的中链脂肪酸甘油酯可以以药液载体的功能存在于药液中。进一步地，本专利技术为含有吗多明的喷雾剂，其药液中还可以含有选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂。具体地，本专利技术含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.1～5.0％的药理活性成分吗多明，2～40％的乙醇，0～5％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。优选地，本专利技术含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.2～4％的药理活性成分吗多明，5～30％的乙醇，0～5％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。更优选地，本专利技术含有吗多明的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.25～2.5％的药理活性成分吗多明，10～30％的乙醇，0～3％的选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。为了制备均一的喷雾剂溶液，实现本专利技术所用的乙醇应控制含水量，即本专利技术所用的乙醇浓度应大于95％，优选地，本专利技术所用的乙醇为无水乙醇。实现本专利技术所用的中链脂肪酸甘油酯可选自天然或合成的，如选用以中链C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链酸甘油一酯、中链酸甘油二酯、中链酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain Partial Glycerides，更优选地可用中链酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium ChainTriglycerides；日本药典名Capr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有吗多明的喷雾剂，其药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及合成或天然的中链脂肪酸甘油酯。

【技术特征摘要】
1.一种含有吗多明的喷雾剂，其药液中含有药理活性成分吗多明，乙醇，以及合成或天然的中链脂肪酸甘油酯。2.按权利要求1的喷雾剂，其药液中还含有选自矫味剂类、抗氧剂类和增粘剂类的附加剂。3.按权利要求1的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.1～5％的吗多明，2～40％的乙醇，0～5％的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。4.按权利要求1的喷雾剂，按重量百分比计，其药液中含有0.2～4％的吗多明，5～30％的乙醇，0～5％的附加剂，以及作为药液载体的中链脂肪酸甘油酯。5.按权利要求1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜敏，晏四平，周华英，张朔旌，
申请(专利权)人：晏四平，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]