骨生成促进和/或骨吸收抑制剂制造技术

本发明专利技术提供可以在日常的饮食偏好上不产生问题，可长期地直接口服摄取，并直接对骨给予骨生成促进和骨吸收抑制作用，能够期待各种骨疾病的预防或改善治疗效果的新的骨生成促进和／或骨吸收抑制剂，以及骨生成促进和／或骨吸收抑制用饮食品、药物或饲料。以β↓［２］微球蛋白、组蛋白、补体成分３、单核细胞趋化性蛋白质１、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素Ｐ－４５０、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶、补体成分４、β防卫素及它们的酶解产物中的任意１种以上作为有效成分。这些物质通过显著地抑制破骨细胞引起的骨吸收的效果和／或促进成骨细胞的增殖或分化，具有促进骨生成的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以β2微球蛋白、组蛋白、补体成分3、单核细胞趋化性蛋白质1、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶、补体成分4、β防卫素及它们的酶解产物中的任意1种以上作为有效成分的骨生成促进和/或骨吸收抑制剂。本专利技术还涉及掺入了β2微球蛋白、组蛋白、补体成分3、单核细胞趋化性蛋白质1、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶、补体成分4、β防卫素及它们的酶解产物中的任意1种以上的骨生成促进和/或骨吸收抑制剂，以及骨生成促进和/或骨吸收抑制用饮食品、药物或饲料。
技术介绍
近年来，随着老龄人口的增加，骨质疏松症、骨折、腰痛等各种骨疾病有增加的趋势。骨组织中不断地进行着骨生成和骨吸收，年轻时骨生成和骨吸收保持平衡，随着年龄增长由于各种原因该平衡倾向于骨吸收(解偶联)。而且，如果该状态长期持续，则骨组织变脆，会产生骨质疏松症、骨折、腰痛等各种骨疾病。如果能够防止该解偶联，则可以预防骨质疏松症、骨折、腰痛等各种骨疾病。一直以来，作为防止解偶联、预防或治疗各种骨疾病的方法，进行(1)通过食物的钙补充、(2)轻度运动、(3)日光浴、(4)药物治疗等。通过食物的钙补充使用碳酸钙、磷酸钙等钙盐或蛋壳、鱼骨粉等天然钙剂。但是，它们未必能说是适合口服摄取的素材。轻度运动可以是慢跑或散步等，但身体虚弱的情况下轻度运动也是困难的，而卧床不起的老人几乎无法运动。日光浴从补充活性维生素D3的角度是好的，但是仅靠这一方式是不够的。服用药物时使用1α-羟基维生素D3或降钙素等，已知对骨质疏松症的治疗是有效的。但是，这些物质是药物，也不能作为食品素材使用。破骨细胞是由造血干细胞产生、存在于海绵质骨表面、溶解骨的细胞。此外，成骨细胞是存在于骨组织表面、在胶原等骨基质蛋白质旺盛地合成的骨生成中起到中心作用的细胞。在该骨基质蛋白质上沉积磷酸钙、羟磷石灰的结晶(钙化)，则形成硬的骨组织。通过破骨细胞溶解骨基质(骨吸收)，然后成骨细胞合成骨基质(骨生成)，从而产生骨的生成和成长(塑建)、代谢(重建)。为了得到可作为食品素材的具有骨生成促进作用和骨吸收抑制作用的物质，本专利技术者持续探索了存在于乳清蛋白质中的骨生成促进因子和骨吸收抑制因子。结果发现，通过反渗透膜和电透析等的处理从乳清蛋白质的水溶性部分除去了乳清来源的盐的蛋白质和肽的混合物具有骨强化作用(日本专利特开平4-183371号公报)。而且，发现对该蛋白质和肽的混合物的水溶液进行乙醇处理、加热处理、加盐处理、超滤膜处理而得到的部分具有成骨细胞增殖促进作用和骨强化作用(例如日本专利特开平5-176715号公报和日本专利特开平5-320066号公报)。此外，还发现在奶中仅微量存在的碱性蛋白质具有成骨细胞增殖促进作用、骨强化作用和骨吸收抑制作用(日本专利特开平8-151331号公报)。本专利技术者进一步进行探索，尝试分离纯化具有骨生成促进作用和骨吸收抑制作用的活性本体，鉴定该物质后发现，通过已知物质β2微球蛋白、组蛋白、补体成分3、单核细胞趋化性蛋白质1、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶及它们的酶解产物，破骨细胞引起的骨吸收显著地受到抑制。此外，还发现通过凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶及它们的酶解产物，破骨细胞引起的骨吸收在显著地受到抑制的同时促进成骨细胞的增殖，因而骨生成得到促进。另外，还发现通过由补体成分4、β防卫素及它们的酶解产物促进成骨细胞的分化，骨生成得到促进，从而完成了本专利技术。β2微球蛋白(β2-Microglobulin)是分子量约11.6kDa的蛋白质，是主要组织相容性复合体(MHC)的构成成分。已知广泛分布在血液为首的全身组织中，也被报道存在于人类和牛的奶中。关于β2微球蛋白对骨的作用，有作为骨代谢转换的标记，高转换型骨质疏松症的血中β2微球蛋白浓度升高的报道(J.M.Quesada及其他6人，“作为高龄女性的高骨重建的标记的血清β2微球蛋白”，Mechanism of Aging and Development，(美国)1998年，102号，293-298页)。此外，还有由于促进培养成骨细胞MC3T3的增殖、因而β2微球蛋白促进骨生成的报道(E.Balint和其他2人，“在β2微球蛋白诱导的矿物质从骨的溶出中的白细胞介素6的作用”，Kidney International，(美国)2000年，57号，1599-1607页)。另一方面，关于骨吸收作用，有β2微球蛋白促进钙从骨溶出的报道(J.Petersen和另1人，“β2微球蛋白的骨吸收中的活体效果”，AmericanJournal of Kidney Diseases，(美国)1994年，23号，726-730页)。但是，促进钙溶出的作用和抑制骨吸收的作用不同，没有见到记载了关于如本专利技术者发现的β2微球蛋白抑制骨吸收的作用的文献。组蛋白(Histone)是存在于高等动物的细胞核中的碱性蛋白质。高等动物中，据说掌握基因信息的DNA(脱氧核糖核酸)以直线距离计长约2m，为了将该DNA高效地收纳在细胞核中，组蛋白是必须的蛋白质。即，DNA以缠绕附着在组蛋白上的状态功能性地折叠。通常由H1、H2A、H2B、H3、H4这5种分子种类构成，以H2A、H2B、H3、H4各2分子共计8分子形成一个集合体。DNA缠绕附着在该集合体上，形成被称作染色质的单位。H1起到使染色质相互连接的作用。组蛋白和DNA通常是这样成组的，以重量比表示大致1∶1的比例存在于核内。至今，对于DNA作为核酸及其构成成分，进行了大量关于营养效果的报道，核酸也被认为可能是第6必须营养素。但是，对于与其成对存在的组蛋白，没有报道过营养效果。动物性食物基本上是细胞的集合体。因此，组蛋白是只要摄取了食物、不论动物的种类都必然会摄入的蛋白质。但是，人类在绝大多数情况下摄取使用了像精白米和小麦粉、砂糖等这样精制的、不含细胞核的食物素材的无细胞食品。如果只需要组蛋白的骨吸收抑制作用，在进食时大量摄入作为细胞块的肝脏和鱼白等食物素材即可，但是味觉上和食品加工上的问题大，制约极大。补体(Complement component)是存在于血清中、与抗原抗体复合物反应而被活化、引发复杂的反应并发挥生理活性的酶样物质。现在，已知C1～C9九个成分。Complement component 3、即C3被称作补体成分3，是补体成分中含量最多的。其结构为分子量10.5万的α链和分子量7.5万的β链通过两处S-S键交联的糖蛋白。该分子量18万的C3通过C3转化酶被分成α链的一部分分解而成的分子量9000的C3a和含有两处S-S键的余下的分子量17万的C3b。C3a刺激肥大细胞促进组胺的释放等，已知是引起炎症反应的代表性的过敏毒素之一。C3b被C3转化酶进一步分解，其一部分与抗原抗体复合物共价结合。由于血液中的巨噬细胞等吞噬细胞在细胞表面具有C3b受体，结果该反应使吞噬细胞对异物的吞噬亢进。由此，补体成分3(C3)是与免疫反应密切相关的物质。另外，还公开了含有补体成分3作为有效成分的胚胎·胎儿及其组织培养用营养因子组合物和不孕本文档来自技高网...

【技术保护点】
骨生成促进和／或骨吸收抑制剂，其特征在于，以β↓［２］微球蛋白、组蛋白、补体成分３、单核细胞趋化性蛋白质１、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素Ｐ－４５０、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶、补体成分４、β防卫素及它们的酶解产物中的任意１种以上作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-7-27 218786/2004;JP 2003-9-30 340803/2003;1.骨生成促进和/或骨吸收抑制剂，其特征在于，以β2微球蛋白、组蛋白、补体成分3、单核细胞趋化性蛋白质1、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶、补体成分4、β防卫素及它们的酶解产物中的任意1种以上作为有效成分。2.骨吸收抑制剂，其特征在于，以β2微球蛋白、组蛋白、补体成分3、单核细胞趋化性蛋白质1、溶菌酶、核糖核酸酶、凝血酶原、细胞色素P-450、纤溶酶原、运铁蛋白、凝血酶、纤溶酶及它们的酶解产物中的任意1种以上作为有效成分。3.骨生成促进和骨吸收抑制剂，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：森田如一，芹澤篤，松山博昭，元賣睦美，川上浩，
申请(专利权)人：雪印乳业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]