氨基链烷醇衍生物制造技术

本发明专利技术公开式（Ⅰ）的化合物，在式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］如权利要求书所定义；这些化合物具有有益的药理性质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及氨基链烷醇衍生物以及它们作为药物的用途，本专利技术还涉及制备这些化合物的方法以及在该制备方法中使用的中间体化合物。更具体地说，本专利技术涉及游离形式或盐形式的式I化合物 其中R1为C2-8亚烷基；R2为任选被卤素取代的C1-20烷基；R5为氢或C1-20烷基；且R6为C1-20烷基或为式a)表示的基团 其中R3为C2-8亚烷基，R4为氢或任选被卤素取代的C1-20烷基。烷基表示直链或支链烷基。在本专利技术的一个实施方案中，R6为C1-20的烷基。在另一个实施方案中，R6为式a)表示的基团。当R5或R6为C1-20烷基时，它优选为直至14个碳原子的烷基。优选的式I化合物为如下定义的化合物，其中R1和/或式a)基团中的R3为C1-4亚烷基，如亚乙基。式a)代表的基团可以在邻位、间位或对位，优选间位或邻位。R2优选C6-14烷基，如辛基，任选被卤素取代。R2可以在邻位、间位或对位，优选在对位。R6优选为式a)表示的基团。R4优选为氢或C6-14烷基，如辛基，任选被卤素取代。R4可以在邻位、间位或对位，优选在对位。特别优选的化合物为游离形式或盐形式的式II化合物 其中n为1到4的整数，如2；m为2到4的整数，如2；R’2为C6-14烷基，如辛基；且R’4为氢或C6-14烷基，如氢或辛基。本专利技术的化合物可以游离形式或盐形式存在，如与有机或无机酸(如三氟醋酸或盐酸)的加成盐。本专利技术的式I化合物和盐包括水合物和溶剂化物。式I化合物可以通过使式III化合物去保护 其中R1、R2、R5和R6如式I所定义，R、R’和R”各自为保护基；然后回收产生的游离形式或盐形式的式I化合物而制备。上述过程可以通过本领域已知的方法进行，如实施例中描述的碱催化水解法或酸催化水解法。保护基的引入和脱除在如《有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》，T.W.Greene等人.，John Wiley&Sons Inc.，第2版1991中描述。优选保护基如氨基保护基R和/或羟基保护基R’和R”中的一个或两个各自为酰基，如Ry-CO-残基，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，如乙酰基。如果需要，可以将获得的游离形式式I化合物转化成所需的盐，反之亦然。其中R6为式a)代表的基团的作为起始原料的式III化合物，可以通过采用已知的方法，例如在钯催化剂存在下，用氢还原式IV化合物而制备 其中R、R’、R”、R1、R2和R5如上述所定义；R”4与R4相同或为-CO-C1-19烷基；且q为0至6的整数。式IV化合物可以是顺式，也可以是反式。式IV化合物可以通过式V化合物与式VI化合物的反应而制备。所述式V如下 其中R、R’、R”、R1、R2和R5如上述所定义；且X为卤素，如溴；所述式VI如下 其中q和R”4如上述所定义。例如，使用已知的方法，例如用Heck偶合法，如与Pd(P(C6H5)3)4或Pd(II)-醋酸盐/P(叔丁基)3反应。优选的式V和式VI化合物为那些可用于生产式II化合物的化合物，即如下定义的式V的化合物，其中R1为C1-4亚烷基，R2在对位，并与式II中R’2的定义相同；和如下定义的式VI化合物，其中R4在对位，并与式II中R’4的定义相同，式a)的基团优选在间位或邻位。式V化合物可以通过式VII化合物的卤化而制备，如用一个溴化剂如HBr、Br2或N-溴丁二酰亚胺进行溴化。所述式VII如下 其中R、R’、R”、R1、R2和R5如上述所定义。本方法中生成的卤原子在苯环上不同位置的式V化合物的异构体，可以用标准的方法如柱色谱法进行分离。优选用N-溴丁二酰亚胺进行的溴化反应在室温下进行。式III到式V的化合物是用于制备式I和式II化合物的中间体，它们也是本专利技术的一部分。式VI和式VII是已知的化合物，可用已知的方法进行生产。用下列非限定性实施例对本专利技术进行进一步说明。实施例2-氨基-2-(2-{4-辛基-3-[2-(4-辛基-苯基)-乙基]-苯基}-乙基)-丙烷-1，3-二醇(1)和2-氨基-2-(2-{4-辛基-2-[2-(4-辛基-苯基)-乙基]-苯基}-乙基)-丙烷-1，3-二醇(2) a)将400ml醋酸加入到30g的乙酸2-乙酸基甲基-2-乙酰氨基-4-(4-辛基-苯基)-丁基酯中。在室温下向该无色溶液中加入24.6g N-溴丁二酰亚胺，所得的混合物在室温下暗处搅拌一个月。然后加入1l的二氯甲烷，混合物用水洗涤。有机相蒸发至干，产生包含2种Br处于邻位或对位的溴代异构体混合物的棕色结晶残余物 产生的2种异构体用柱色谱法在chiralpak-AD中分离，使用100∶5V/V的正己烷/丙醇混合物作为洗脱液。b1)将6g乙酸2-乙酸基甲基-2-乙酰氨基-4-(3-溴-4-辛基-苯基)-丁基酯、0.87g醋酸钠、3.08g 4-辛酰基-1-乙烯基苯和2.06g四-(三苯膦)-钯溶于120ml的二甲基甲酰胺中，混合物加热至150℃并维持2小时。再加入0.52g四-(三苯膦)-钯并将混合物加热至150℃并再维持2小时。将黑色混合物浓缩至干。加入10ml乙睛，混合物在Cellflok上过滤并再次浓缩。获得的棕色油状物用50ml的乙睛溶解，用乙睛洗脱的柱色谱法进行纯化，得到乙酸2-乙酸基甲基-2-乙酰氨基-4-{4-辛基-2-[3-(4-辛基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丁基酯。b2)将22.5g乙酸2-乙酸基甲基-2-乙酰氨基-4-(2-溴-4-辛基-苯基)-丁基酯、1.21g醋酸钠、4.25g 4-辛酰基-1-乙烯基苯和277mg醋酸钯溶于200ml的二甲基甲酰胺中，混合物加热至150℃。在加入1.2ml的三叔丁基膦后，混合物在150℃下搅拌2小时。反应结束时加入5ml的水。黑色残留物浓缩至干，并按上述公开在b1)的方法进行处理。乙酸2-乙酸基甲基-2-乙酰氨基-4-{4-辛基-2-[2-(4-辛基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丁基酯用柱色谱法进行纯化，用乙睛作为洗脱液。c1)将2.01g的b1)化合物溶解在200ml乙醇中，加入5×400mg的Pd/C，混合物用H2进行氢化直至完全。然后将混合物进行过滤并浓缩至干。c2)将2.28g的b2)化合物溶解在200ml乙醇中，加入4×285mg的Pd/C，混合物用H2进行氢化直至完全。然后将混合物进行过滤并浓缩至干。d1)将1.68g的c2)化合物溶解在15ml的甲醇中并加热至50℃。加入4.25ml水和1.0mlNaOH的混合物。所得的混合物在70℃下搅拌2小时。该混合物用3.1l二氯甲烷和2.1l水进行萃取，用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物1，该化合物用柱色谱法进行纯化，用己烷/异丙醇70/30作为洗脱液。d2)将2.35g的c1)化合物溶解在20ml的甲醇中并加热至50℃。加入6ml水和1.46mlNaOH的混合物。所得的混合物在70℃下搅拌2小时。该混合物用3.1l二氯甲烷和2.1l水进行萃取，用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物2，该化合物用柱色谱法进行纯化，用己烷/乙醇(70/30→80/20)作为洗脱液。NMR数据与这两个标题化合物相一致。游离形式或可药用盐形式的式I化本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或盐形式的式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］为Ｃ↓［２－８］亚烷基；Ｒ↓［２］为任选被卤素取代的Ｃ↓［１－２０］烷基；Ｒ↓［５］为氢或Ｃ↓［１－２０］烷基；且Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１ －２０］烷基或为式ａ）表示的基团：＊＊＊（ａ）其中Ｒ↓［３］为Ｃ↓［２－８］亚烷基，Ｒ↓［４］为氢或任选被卤素取代的Ｃ↓［１－２０］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-10-15 0324210.41.游离形式或盐形式的式I的化合物 其中R1为C2-8亚烷基；R2为任选被卤素取代的C1-20烷基；R5为氢或C1-20烷基；且R6为C1-20烷基或为式a)表示的基团 其中R3为C2-8亚烷基，R4为氢或任选被卤素取代的C1-20烷基。。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为游离形式或盐形式的式II化合物 其中n为1到4的整数；m为2到4的整数；R’2为C6-14烷基；且R’4为氢或C6-14烷基。3.制备如权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括将式III化合物去保护 其中R1、R2、R5和R6如权利要求1所定义，R、R’和R”各自为保护基；然后回收游离形式或盐形式的式I化合物。4.游离形式或盐形式的式III的化合物 其中R1、R2、R5和R6如权利要求1所定义，R、R’和R”各自为...

【专利技术属性】
技术研发人员：E屈斯特斯，L奥贝尔，G塞德尔迈尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]