使用糖皮质激素受体特效拮抗剂治疗谵妄症的方法技术

本发明专利技术一般涉及精神病学领域。特别地，本发明专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制皮质醇与其受体的结合并可用在治疗谵妄症的方法中。在这些方法中可使用潜在的特效糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮。本发明专利技术也提供一种治疗人类谵妄症的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及精神病学领域。特别地，本专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制皮质醇与糖皮质激素受体的结合并可用于治疗谵妄症的方法中。绪论谵妄症通常是由潜在的身体疾病引起的意识障碍。患有谵妄症的患者表现出认知变化(如记忆减退、迷向及语言或知觉障碍)，谵妄症是在短期内发生的并在此期间内趋向波动。谵妄症详细的神经生理原因仍是未知的。对于谵妄症起源占主流的神经化学假设集中于大脑特定区域内胆碱能神经传递的机能不全(参见Trzepacz，Dement Geriatr Cogn Disord 10330-334(1999))。然而，在其它神经传递素如5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸及谷氨酸中的异常也可在特定条件下引起谵妄症(参见Flacker & Lipsitz，J Gerontol A Biol Sci Med Sci54B239-46(1999))。皮质醇是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的糖皮质激素，并表明生理节律变化，而且还是响应许多身体和心理压力的重要成分。已经提出，随着年龄的增长皮质醇调节体系在某些个体内极度活化，而导致超皮质醇现象。而且推测出高水平的皮质醇可毒害神经，尤其是在海马神经元、被认为是复杂信息和记忆处理中心和临时存储中心的大脑结构中(例如参见，Sapolsky等，Ann. NY Acad.Sci. 746294-304，1994；Silva，Annu.Rev.Genet.31527-546，1997；de Leon等，J.Clin.Endocrinol &Metab.823251，1997)。然而，皮质醇和其它糖皮质激素的大脑和CNS活动不限于毒害神经。除了影响大脑血流、氧消耗及大脑兴奋性之外，糖皮质激素对神经传递素功能具有广泛的作用(参见DeKloet等，Handbook Neurochem 847-91(1985))。这些作用包括对中枢毒蕈素性胆碱能受体的抑制，对5-羟色胺转换、下丘脑多巴胺平衡的调节，及对大脑中β-内啡肽水平的抑制。糖皮质激素对属于谵妄症发病机理中的不安神经传递素的作用表明，糖皮质激素调节的扰动在谵妄症中发挥作用。然而，尽管病态较高的糖皮质激素水平(起因于肾上腺紊乱或合成激素的摄取)与谵妄症的起因相关(参见Stroudemire等，Gen Hosp Psychiatry 18196-202(1996))，但生理糖皮质激素水平和谵妄症的关系仍不清楚(为理解请参见Flacker & Lipsitz，JGerontol A Biol Sci Med Sci 54B239-46(1999))。通过地塞米松抑制测试对谵妄症患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的评估是不一致的(参见Koponen等，Nord Psykiatr Tidsskr 43203-207(1987)；Mckeith，Br JPsychiatry 145389-393(1984)；O’Keefe & Devline，Neuropsychobiology30153-156(1994))。此外，尽管直接测量糖皮质激素水平的一些研究发现在谵妄症和持久性皮质醇增多症之间有关联(Gustafson等，CerebrovascDis 333-38(1993))，但是其它的研究没有将谵妄症的发生和较高的皮质醇水平连结起来(van der Mast等，in Filippini ed.，Recent Advances inTryptophan Research，New YorkPlenum Press，93-96(1996)；McIntosh等，Psychoneuroendocrinology 10303-313(1985))。然而，在本专利技术之前没有证据表明糖皮质激素受体拮抗剂可有效治疗谵妄症，尤其是对于皮质醇水平在正常范围内的患者而言。皮质醇的许多作用是通过在生理皮质醇水平上，结合I型(盐皮质激素)受体而介导的，I型(盐皮质激素)受体相对于II型(糖皮质激素)受体而言优先被占据。随着皮质醇水平的提高，更多的糖皮质激素受体被占据和激活。然而，由于在新陈代谢中皮质醇起关键作用，所以全部皮质醇介导活动的抑制是至关重要的。因此，可特别阻止II型糖皮质激素受体功能但不对抗I型盐皮质激素受体功能的拮抗剂在本专利技术中尤其有用。米非司酮(RU486)和相似的拮抗剂是这类受体拮抗剂的例子。本专利技术人已测得糖皮质激素受体拮抗剂，如RU486，对于具有正常或下降皮质醇水平的谵妄症患者的特效治疗是有效的药剂。因此，本专利技术通过将糖皮质激素受体拮抗剂给药以治疗经诊断患有谵妄症患者的方法满足了对于谵妄症症状有效治疗的需要。专利技术概述本专利技术提供一种改善患者谵妄症症状的方法，此患者具有正常或下降的皮质醇水平。本方法包括将治疗有效量的糖皮质激素受体拮抗剂给药至患者。在本专利技术的一个实施方案中，治疗谵妄症的方法使用糖皮质激素受体拮抗剂，其含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮，或者糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。在其它的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。可以每天一次给药。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂的给药方式是口服给药，或透皮敷用、喷雾悬浮给药、或气雾式给药。本专利技术也提供一种治疗人类谵妄症的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及一种用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。在可选择的实施方案中，该指导性材料表明糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。该指导性材料表明皮质醇有助于谵妄症患者的谵妄症症状，及糖皮质激素受体拮抗剂可用于治疗谵妄症。在一个实施方案中，在药盒中的糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮。米非司酮可以是片剂型的。通过参照说明书余下部分和权利要求书可进一步理解本专利技术的特性和优点。此处引用的所有出版物、专利和专利申请在此明确地为全部目的引为参考。定义术语“治疗”指对于损伤、反常或疾病的治疗或改善的任何成功现象，包括任何客观或主观参数变化，如症状的消除、缓解、减小，或使患者更可忍受损伤、反常或疾病，减缓恶化或衰退的速率，使恶化终点不太虚弱，提高患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以以客观或主观参数为依据，包括身体检查、神经精神测试、和/或精神评估结果。例如，本方明的方法通过降低意识或认知障碍的发生，成功地治疗了患者的谵妄症。术语“谵妄症”在广义上指精神性疾病，其被定义在美国精神医学协会出版的精神疾病诊断与统计手册，第四版，文本修改，华盛顿，2000(“DSM-IV-TR”)中。DSM-IV-TR定义“谵妄症”是在短期内发生的知觉障碍，并伴随有不能用先前存在的或发展而来的痴呆症更好说明的认知变化。DSM-IV-TR提出诊断和分类谵妄症的通常可接受的标准。术语“皮质醇”指也被称为氢化可本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于改善患者谵妄症症状的药物中的用途，条件是所述患者尚未患有需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的其它疾病。

【技术特征摘要】
US 2001-5-4 60/288,619;US 2002-5-1 10/137,8001.糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于改善患者谵妄症症状的药物中的用途，条件是所述患者尚未患有需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的其它疾病。2.如权利要求1所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。3.如权利要求2所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。4.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。5.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。6.如权利要求1所述的用途，其中所述的药物包括有效量的糖皮质激素受体拮抗剂和药物可接受的载体。7.如权利要求6所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。8.如权利要求7所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。9.如权利要求8所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。10.如权利要求8所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。11.如权利要求6所述的用途，包括将有效量的糖皮质激素受体拮...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫K贝拉诺夫，
申请(专利权)人：科塞普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]