预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法技术

本发明专利技术一般涉及精神病学领域。特别地，本发明专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制皮质醇与其受体的结合并可用在预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法中。在这些方法中可使用有效的特效糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮。本发明专利技术也提供一种预防由ＡＰ引起的人类体重增加的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制糖皮质激素受体的生物作用，并可用于预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法中。
技术介绍
抗精神病(AP)药物是用于治疗各种精神病症的最重要的治疗手段。为使这些药物发挥最大的效用，它们的不利副作用尤其是和长期给药相关的副作用必须最小化。然而，以广泛的临床研究为基础的许多报告已经表明，经长期AP给药的患者中有40-80％的患者表现出实质上的体重增加，最终超过他们理想体重的20％或更多(例如参见Umbricht et al.，J. Clin.Psychiatry 55(Suppl.B)157-160，1994；Baptista，Acta Psychiatr.Scand.1003-16，1999)。这种所不希望的体重增加会显著损害对精神病的治疗效果。首先，体重明显超过健康范围的人在与肥胖症相关的多种严重健康问题方面表现出显著提高的可能性，如心血管病、中风、高血压、II型糖尿病和某些类型的癌症。其次，不希望的体重增加是使患者不适应AP给药方案的最常见原因之一，从而必然导致对精神病治疗的失败。由不同AP药物引起的体重增加程度是变化的。较新的或非典型的AP药物，如氯氮平(clozapine)及奥氮平(olanzapine)对于引起体重增加表现出较高的能力(Allison et al.，Am.J. Psychiatry 1561686-1696，1999)。尽管研究表明胰岛素、肥胖蛋白和某些再生性激素在此过程中起主要作用，但是AP引起体重增加的准确机理仍应被全面理解为此机理被认为涉及它们之间的多重因素和复杂的相互作用。胰岛素是由胰腺β-细胞响应血糖浓度，特别是升高的血糖浓度，而合成和分泌的。通过细胞表面受体的作用，胰岛素通过对脂肪组织的直接作用和通过低血糖而影响食欲来促进细胞葡萄糖摄取并可以引起体重波动(Melkersson & Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。在体重调节中脂肪蛋白是另一种重要的激素。由肥胖基因(obgene)编码的肥胖蛋白基本上是由脂肪组织生产的，它的循环值肯定与体脂肪百分比和胰岛素的基底值相关。另外，肥胖蛋白和胰岛素将体脂肪存储的长期体内平衡与脂质和碳水化合物的新陈代谢结合起来(Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000)。糖皮质激素是在由下丘脑-垂体-肾上腺轴控制的肾上腺皮质中合成的。在响应多种身体和心理压力中它们是重要成分，也是调节盐和水的新陈代谢、血压、免疫功能和新陈代谢的关键。皮质醇是人类中主要的糖皮质激素。它的缺乏(Addison’s病或垂体机能减退)与姿势性低血压、体重减轻和低血糖相关，而它的过量(柯兴氏(Cushing’s)症状)与高血压、肥胖症和葡萄糖耐受不良相关。皮质醇的作用至少部分地取决于它对胰岛素作用的对抗性，即引起胰岛素抵抗的状态(Andrews & Walker，Clin.Sci.96513-523，1999)。研究者已经报导了经长期AP给药患者中的激素异常，其包括升高的胰岛素和肥胖蛋白水平及在两种性别中可变化的再生性激素水平(例如参见Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000；Melkersson & Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。然而，这些研究仍然必须建立AP引起的体重增加和特定激素如胰岛素和皮质醇之间的清晰和相容的关系。因此，在本专利技术之前没有证据表明糖皮质激素受体拮抗剂是预防或逆转由AP药物引起的体重增加的有效药剂，尤其是对于皮质醇水平在正常范围内的患者而言。皮质醇的许多作用是通过在生理皮质醇水平上，结合I型(盐皮质激素)受体而介导的，I型(盐皮质激素)受体相对于II型(糖皮质激素)受体而言优先被占据。随着皮质醇水平的提高，更多的糖皮质激素受体被占据和激活。然而，由于在新陈代谢中皮质醇起关键作用，所以全部皮质醇介导活动的抑制是至关重要的。因此，可特别阻止II型糖皮质激素受体功能但不对抗I型盐皮质激素受体功能的拮抗剂在本专利技术中尤其有用。RU486和相似的拮抗剂是这类受体拮抗剂的例子。本专利技术人已测得糖皮质激素受体拮抗剂，如RU486，对于具有正常、升高或下降皮质醇水平的患者是预防或逆转由AP引起的体重增加的有效药剂。因此，本专利技术通过将糖皮质激素受体拮抗剂给药至经长期AP治疗的患者的方法满足了对于由AP药物引起的所不希望的体重增加进行有效的预防性措施的需要。
技术实现思路
本专利技术提供一种抑制或逆转患者由AP药物引起的体重增加的方法。本方法包括将治疗有效量的糖皮质激素受体拮抗剂给药至该患者，条件是该患者尚未患有其它需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的疾病并且该患者没有患精神重郁症。在本专利技术的一个实施方案中，抑制或逆转由AP引起的体重增加的方法用于向经非典型抗精神病药物治疗的患者实施。在本专利技术的另一个实施方案中，抑制或逆转由AP引起的体重增加的方法用于向经选自氯氮平、奥氮平、利培酮(risperidone)、奎太平(quetiapine)及舍吲哚(sertindole)的抗精神病药物治疗的患者实施。在本专利技术的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂给药至在用抗精神病药物治疗的十周后体重增加至少2kg的患者。在本专利技术的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂给药至体重至少超出健康体重范围20％的患者。在本专利技术的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂含有甾体化合物骨架，在甾体化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。在甾体化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮，或者糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。在其它的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。可以每天一次给药。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂的给药方式是口服给药，或透皮敷用、喷雾悬浮给药、或气雾式给药。本专利技术也提供一种抑制或逆转人类由AP引起的体重增加的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及一种用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。在可选择的实施方案中，该指导性材料表明糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。该指导性材料表明皮质醇有助于经AP给药的患者的体重增加，及糖皮质激素受体拮抗剂可用于预防或逆转这种体重增加。在一个实施方案中，在药盒中的糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮。米非司酮可以是片剂型的。通过参照说明书余下部分和权利要求书可进一步理解本专利技术的特性和优点。此处引用的所有出版物、专利和专利申请在此明确地为全部目的引为参考。定义术语“抑制”指对于预防或降低由AP药物引起的患者体重增加的任何成功现象。预防或降低由AP引起的体重增加可以以客观参数为依据进行测量，如身体检查的结果。例如，本方明的方法通过限本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于抑制或逆转用抗精神病药物治疗的患者体重增加的药物中的用途，条件是所述患者尚未患有其它需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的疾病并且所述患者没有患精神重郁症。

【技术特征摘要】
US 2001-7-23 60/307,6931.糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于抑制或逆转用抗精神病药物治疗的患者体重增加的药物中的用途，条件是所述患者尚未患有其它需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的疾病并且所述患者没有患精神重郁症。2.如权利要求1所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾体化合物骨架，在甾体化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。3.如权利要求2所述的用途，其中所述的在甾体化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。4.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。5.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。6.如权利要求1所述的用途，其中所述的药物包括有效量的糖皮质激素受体拮抗剂和药物可接受的载体。7.如权利要求6所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾体化合物骨架，在甾体化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。8.如权利要求7所述的用途，其中所述的在甾体化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。9.如权利要求8所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。10.如权利要求8所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。11.如权利要求6所述的用途，包括将有效量的糖皮质激素受体拮抗剂和药物可接受的载体混合。12.如权利要求11所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾体化合物骨架，在甾体化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。13.如权利要求12所述的用途，其中所述的在甾体化合物骨架的11β位置处含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：约琵夫K贝拉诺夫，艾伦F斯彻特贝格，
申请(专利权)人：科塞普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]