抑制成年唐氏综合症患者认知退化的方法技术

本发明专利技术一般涉及精神病学领域。特别地，本发明专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制皮质醇与其受体的结合并可用在抑制或逆转成年唐氏综合症患者认知退化的方法中。在这些方法中可使用有效的特效糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮。本发明专利技术也提供一种抑制或逆转ＤＳ患者认知退化的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对药剂的发现，该药剂可抑制糖皮质激素受体的生物作用，并可用于预防、逆转或抑制成年唐氏综合症(Down’s syndrome)患者认知退化的方法中。
技术介绍
唐氏综合症(DS)是最常见的与弱智有关的遗传原因，并且可能是最早被鉴定的与弱智相关的疾病(Pulsifer，J Int Neuropsychol Soc 2159-76(1996))。DS起源于三种染色体异常中的一种。最常见(95％的病例)的唐氏综合症是第21对染色体三体性的结果，或是在其它的双倍体细胞中出现多余的21号染色体的结果。第21对染色体三体性通常是在配子的减数分裂时期21号染色体不分离造成的，并导致成年后代的染色体总数达到47条。DS也可能是当21号染色体片段依附于另一条染色体上，最常见的是依附于14号染色体上时而发生染色体易位的结果(约2-4％的病例)。最少见的DS情况是在胚胎形成早期21号染色体不分离造成的(约1-4％的病例)，这样的个体是既有正常细胞又有三染色体细胞的嵌合体。尽管DS个体可能具有正常范围内的IQ值，但是DS个体几乎都遭受到认知损伤，大多数的IQ值为40～60(Epstein，in Scriver et al.eds.，The metabolic basis of inherited diseases，New YorkMcGraw-Hill(1989))。通常，DS儿童在婴儿期和幼儿期明显有显著的发育迟缓现象(参见前述的Pulsifer)。然而，在这种早期认知损伤基础上，成长到DS发病年龄的个体开始出现更为严重的认知退化。成年DS患者发展为临床痴呆症的可能性很高，这与在阿滋海默氏症(Alzheimer’s症)中观察到的相似。在25-30％的40岁DS个体和75％的60岁DS个体中可观察到临床痴呆症(Lai & Williams，Arch Neuro 46849-53(1989)；Johanson er al.，Dementia 2159-168(1991))。其它个体表现出显著的认知退化但没有达到临床痴呆症的诊断标准(Johannsen et al.，Dementia 7221-5(1996)；Burt et al.，Am J Ment Retard 103140-45(1998))。已报道成年DS患者的认知退化现象包括记忆力丧失、命名障碍、失语及自救技能下降(Lott& Lai，Annals Neurology 12210-215(1982)；Young & Kramer，MentalRetard 2975-9(1991)；Haxby & Shapiro，in Nadel & Epstein eds.，Alzheimer’s disease and Down syndrome，New YorkWiley-Liss(1992))。通过现代医学治疗，超过一半的DS个体能活到50几岁，13.5％的DS个体能活到68岁(Baird & Sadovnick，Hum Genet 82291-2(1989))。综上所述，在成年DS患者中的认知退化问题十分严重并且有升高的趋势。目前对于DS个体的认知损伤和使DS个体数量下降没有有效的治疗手段。尽管已报道了多种治疗DS个体认知退化的尝试，但是没有一个能够取得显著的成功。Geldmacher等(J Geriatr Psychiatry Neurol1099-104(1997))通过使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)来治疗DS成年个体，但是仅有在非认知性的行为症状方面取得进步的报道。基于在DS患者中观察到的认知缺陷可能与类胆碱功能系统紊乱相关的理论，已报道了对多奈哌齐(donepezil)(Kishani et al.，Lancet3531064(1999))和尼古丁(Seidl et al.，Lancet 3561409-10(2000))小规模试验的有希望结果。然而，这些研究还有待随机化临床试验的证实，并且多奈哌齐和尼古丁作为治疗药剂都有缺点。吡拉西坦(Piracetam)是一种作用于谷氨酸能神经传导的药物，并且报道称其能够增强认知功能，已在DS儿童中评估了该药物，但是其没有增强认知功能(Lobaugh et al.，Arch Pediatr Adolesc Med 155442-8(2001))。因此，需要一种有效的治疗方法，此方法可预防、抑制、或逆转在成年DS患者身上已见的认知退化症状。皮质醇是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的糖皮质激素，并表明生理节律变化，而且还是响应许多身体和心理压力的重要成分。已经提出，随着年龄的增长皮质醇调节体系在某些个体内极度活化，而导致超皮质醇现象。而且推测出高水平的皮质醇可毒害神经，尤其是在海马神经元、被认为是复杂信息和记忆处理中心和临时存储中心的大脑结构中(例如参见，Sapolsky et al，Ann.NY Acad.Sci.746294-304，1994；Silva，Annu.Rev.Genet.31527-546，1997；de Leon et al.，J.Clin.Endocrinol & Metab.823251，1997；前述的Maeda et al.)。对于接受治疗水平的外糖皮质激素治疗的人类个体的研究表明，糖皮质激素对短期可逆的记忆损伤起作用。(例如参见，Wolkowitz et al.，Am J.Psychiatry 1471297-1303，1990；Keenan et al.，Neurology471396-1402，1996；Newcomer et al.，Arch Gen.Psychiatry 56527-533，1999)。此外，皮质醇基本水平是在正常范围的高端处延伸较长的值，即相应于生理峰值或接近于受压力期间所观察到的值，已证实皮质醇基本水平有助于在成年人中观察到的受损伤的认知性能和由海马元介导的记忆功能损失(例如参见，Lupien et al.，J.Neurosci.142893-2903，1994；Lupien et al.，Nat.Neurosci 169-73，1998)。DS和非DS个体中的基本皮质醇水平相似(Murdoch et al.，J.MentDefic Res 23157-62(1979)；Ramunni et al.，J Endocrinol Invest22S105708(1999))。据报道在DS个体中与ACTH响应的HPA轴的活性受到损伤(前述的Murdoch et al.)，但是这种结果的意义还不清楚。因此，在本专利技术之前没有证据表明糖皮质激素受体拮抗剂是预防或逆转成年DS患者认知退化的有效药剂，尤其是对于皮质醇水平在正常范围内的患者而言。皮质醇的许多作用是通过在生理皮质醇水平上，结合I型(盐皮质激素)受体而介导的，I型(盐皮质激素)受体相对于II型(糖皮质激素)受体而言优先被占据。随着皮质醇水平的提高，更多的糖皮质激素受体被占据和激活。然而，由于在新陈代谢中皮质醇起关键作用，所以全部皮质醇介导活动的抑制是至关重要的。因此，可特别阻止II本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于抑制或逆转成年唐氏综合症患者认知退化的药物中的用途，条件是所述患者未患有其它需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的疾病。

【技术特征摘要】
US 2001-8-31 60/316,6531.糖皮质激素受体拮抗剂在制备用于抑制或逆转成年唐氏综合症患者认知退化的药物中的用途，条件是所述患者未患有其它需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗的疾病。2.如权利要求1所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。3.如权利要求2所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。4.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。5.如权利要求3所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。6.如权利要求1所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮、4a(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇、4a(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇及(11b，17b)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。7.如权利要求1所述的用途，其中所述的药物包括有效量的糖皮质激素受体拮抗剂和药物可接受的载体。8.如权利要求7所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。9.如权利要求8所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。10.如权利要求9所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。11.如权利要求9所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。12.如权利要求7所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮、4a(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇、4a(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇及(11b，17b)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。13.如权利要求7所述的用途，包括将有效量的糖皮质激素受体拮抗剂和药物可接受的载体混合。14.如权利要求13所述的用途，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫K贝拉诺夫，
申请(专利权)人：科塞普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]