用于对生长抑素受体阳性肿瘤进行成像和治疗的方法技术

本文提供了用于治疗、鉴定和定位表达生长抑素受体(SR)的肿瘤的方法，包括通过施用有效增加肿瘤中SR表达的杂芳基‑酮稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(HKGRM)来增强成像技术的功效的方法。本文提供了用于增强基于SR的肿瘤成像和治疗神经内分泌肿瘤的HKGRM施用。本文提供了用于治疗和增强基于SR的肿瘤成像的HKGRM和生长抑素或生长抑素类似物组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对生长抑素受体阳性肿瘤进行成像和治疗的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月20日提交的美国专利申请62/783,015的权益和优先权，所述美国专利申请的全部内容在此通过引用以其整体并入。背景肿瘤和转移瘤的检测、鉴定、定位和治疗在治疗癌症和治疗由此类肿瘤或转移瘤引起的病症中是至关重要的。库欣综合征通常是由于肿瘤(诸如例如神经内分泌肿瘤)的过量促肾上腺皮质激素(ACTH)或皮质醇分泌导致的。表达生长抑素受体(SR)，如SR亚型sst2、sst3或sst5的肿瘤可以通过注射放射性标记的生长抑素类似物(SSA)在体内可视化。此类成像(其可以被称为“闪烁扫描术”)可用于此类肿瘤的成像和定位，可以有助于鉴定以及可以有助于疾病的分期(例如，通过其它成像技术和科技)。此类成像可以允许检测否则将不会被检测到的肿瘤，以及否则使用常规成像技术将仍不可见或无法识别的肿瘤。皮质醇是由肾上腺产生的甾体激素，其通过与靶细胞中的糖皮质激素受体(GR)结合而起作用。皮质醇用于体内以响应身体和情绪压力，并维持足够的能量供应和血糖水平。皮质醇的产生由下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)通过一组复杂的直接影响和负反馈相互作用高度调节。在健康个体中，血流中的皮质醇不足触发下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，其向垂体垂体发出信号以释放促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)继而刺激肾上腺产生更多的皮质醇。过量的皮质醇抑制下丘脑产生CRH，从而抑制垂体释放ACTH，其继而阻抑皮质醇产生。与HPA相关的病理状况可影响皮质醇和ACTH产生的昼夜节律并引起严重的健康问题。CRH、ACTH或皮质醇的过量产生，例如通过肿瘤，除了仅由肿瘤存在引起的健康问题之外，可能因此引起其他严重的健康问题。皮质醇的生物学作用(包括由高皮质醇血症(hypercortisolemia)引起的那些)可以使用受体调节剂(GRM)在GR水平进行调节，所述受体调节剂可以充当GR激动剂(例如模拟皮质醇)、部分激动剂和拮抗剂(例如抑制皮质醇的作用)。几种不同类别的试剂能够抑制GR-激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合GR而降低激动剂有效结合和/或活化GR的能力的组合物。一种此类已知GRM是GR拮抗剂(GRA)米非司酮，已被发现是人类中有效的抗糖皮质激素剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力与GR结合，解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。皮质醇增多症，通常被称为库欣综合征，是由应激激素皮质醇的过度活性引起的。症状多样，但大多数人经历一种或多种以下表现：高血糖(高血糖症)、糖尿病、高血压、上身肥胖、圆脸、颈部周围脂肪增加、手臂和腿部变细、容易瘀伤、面部多血症、痤疮、全身红紫色条纹、严重疲劳和肌肉无力。易怒、焦虑、认知障碍和抑郁症也是常见的。库欣综合征可影响体内的每个器官系统，并且如果没有有效治疗，则可能是致命的。库欣综合征可以被分类为外源性库欣综合征和内源性库欣综合征，所述外源性库欣综合征是由糖皮质激素药物(其有时也称为皮质类固醇)，如强的松、地塞米松和氢化可的松的过量使用引起的，所述内源性库欣综合征是由HPA轴中的失调(deregulatory)的异常引起的。内源性库欣综合征由ACTH非依赖性库欣综合征和ACTH依赖性库欣综合征组成，所述ACTH非依赖性库欣综合征的特征在于在不存在ACTH分泌升高的情况下过量产生皮质醇，所述ACTH依赖性库欣综合征的特征在于过量的ACTH分泌。ACTH依赖性库欣综合征包括大约80％的具有内源性库欣综合征的患者，并且由两种主要形式组成：库欣病和异位ACTH综合征。前者由垂体肿瘤引起，后者由垂体外的肿瘤引起，诸如，例如肾上腺肿瘤。一方面ACTH依赖性库欣综合征与另一方面异位ACTH综合征(例如肾上腺库欣综合征)或外源性库欣综合征之间的正确鉴别诊断对于内分泌学家推荐经蝶窦手术、糖皮质激素施用的减少或停止(对于外源性库欣综合征)或者适当成像以定位和鉴定异位ACTH分泌的来源是重要的。库欣综合征患者可以通过GRM，如米非司酮治疗以减少或阻断过量皮质醇的作用(参见，例如，美国专利9,943,526；美国专利9,956,216，这两个专利在此通过引用以其整体并入)。另外，杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷化合物可以结合糖皮质激素受体(GR)，可以作为GRM，从而可以具有治疗活性。此类化合物及其活性公开于例如美国专利8,859,774；美国专利9,273,047；美国专利9,707,223；美国专利9,943,505；美国专利9,956,216等等。含有杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷化合物的药物制剂可用于将那些化合物施用于人或动物以用于治疗目的。库欣综合征患者可以通过手术治疗以尽可能多地去除过量皮质醇的来源，以及通过其它手段治疗。然而，鉴定或定位过量皮质醇的来源可能是至关重要的。另外，由于米非司酮阻断GR的皮质醇活化，因此在用米非司酮治疗的库欣综合征患者中皮质醇水平通常会增加，由于皮质醇对盐皮质激素受体的作用而可能导致低钾血症。低钾血症可能是需要医学治疗校正的严重病况。因此，需要用于检测、定位、鉴定和治疗肿瘤的方法。需要用于检测、定位、鉴定和治疗可能在患有库欣综合征的患者中引起库欣综合征的肿瘤的方法。另外，需要用于鉴定以下患者的改进的成像方法：患有需要经蝶窦手术的ACTH依赖性库欣综合征的那些库欣综合征患者或者经蝶窦不完全成功或不成功的那些库欣综合征患者；以及用于鉴定患有肾上腺库欣综合征的那些库欣综合征患者或者患有由于除肾上腺肿瘤以外的其它肿瘤而导致的异位库欣综合征的那些库欣综合征患者。概述申请人已经出乎意料地发现，被称为“瑞拉可兰(relacorilant)”的杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(GRM)是有效的糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)，其可以抑制糖皮质激素受体(GR)活化而不升高皮质醇水平，因此不会增加患者中低钾血症的风险。施用有效阻断GR活化的杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷GRM也刺激生长抑素受体(SR)表达。本文提供了用于治疗、鉴定和定位表达SR的肿瘤的方法，包括通过增加肿瘤中SR表达来增强成像技术功效的方法。在优选的方法中，杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷GRM是瑞拉可兰。在实施方案中，所述方法包括选择可以从本文公开的治疗方法中获益的患者。可以从本文公开的治疗方法中获益的患者包括疑似具有肿瘤的那些患者，其中疑似肿瘤表达低水平的生长抑素受体，或者其中利用成像技术，如用于使生长抑素受体成像的技术，疑似肿瘤是不可见的或可见性较差，或者其中增加肿瘤中的所述生长抑素受体表达将改进肿瘤的成像、鉴定或定位，及其组合。申请人在本文中公开了治疗具有肿瘤的患者中的肿瘤而不增加患者中的皮质醇水平或低钾血症风险的方法，所述肿瘤具有生长抑素受体表达的基线水平，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个剂量的杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷GRM，以有效刺激所述肿瘤中SR的表达；以及b)向本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗具有神经内分泌肿瘤的患者的神经内分泌肿瘤而不增加所述患者中的皮质醇水平或低钾血症风险的方法，所述肿瘤具有基线水平的生长抑素受体表达，所述方法包括：/na)向所述患者施用至少一个剂量的杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(GRM)，有效刺激所述神经内分泌肿瘤中生长抑素受体(SR)的表达；以及/nb)向所述患者施用至少一个剂量的生长抑素或生长抑素类似物；/n由此治疗所述神经内分泌肿瘤，而不导致皮质醇显著增加，并且不增加所述患者中低钾血症的风险。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181220 US 62/783,0151.治疗具有神经内分泌肿瘤的患者的神经内分泌肿瘤而不增加所述患者中的皮质醇水平或低钾血症风险的方法，所述肿瘤具有基线水平的生长抑素受体表达，所述方法包括：
a)向所述患者施用至少一个剂量的杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(GRM)，有效刺激所述神经内分泌肿瘤中生长抑素受体(SR)的表达；以及
b)向所述患者施用至少一个剂量的生长抑素或生长抑素类似物；
由此治疗所述神经内分泌肿瘤，而不导致皮质醇显著增加，并且不增加所述患者中低钾血症的风险。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷是具有以下结构的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(瑞拉可兰):





3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括施用生长抑素。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括施用选自奥曲肽、放射性标记的奥曲肽、奥曲肽酸、帕瑞肽、兰瑞肽、喷曲肽、伐普肽、司格列肽、皮质抑素以及其放射性标记的衍生物的生长抑素类似物(SSA)，所述放射性标记的衍生物选自123I-Tyr3-奥曲肽、111In-DTPA-D-Phe1-奥曲肽、[111In-DTPA0]奥曲肽、[90Y-DOTA,Tyr3]奥曲肽、111In-奥曲肽、111In-喷曲肽和[177Lu-DOTA,Tyr3]奥曲肽酸。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述基线水平的生长抑素受体表达利用成像检测不到，或仅很弱地检测到。


6.如权利要求1所述的方法，其还包括对所述患者中标记的生长抑素或生长抑素类似物进行成像，以有效定位所述患者中的肿瘤。


7.如权利要求5所述的方法，其还包括在所述施用杂芳基-酮稠合的氮杂萘烷GRM后，对所述患者中标记的生长抑素或生长抑素类似物进行成像，以有效定位所述患者中的肿瘤。


8.如权利要求1所述的方法，其中施用至所述患者的所述至少一个剂量的生长抑素或生长抑素类似物有效增加所述肿瘤的生长抑素受体的表达，高于所述肿瘤中生长抑素受体表达的基线量。


9.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有库欣综合征，并且所述方法有效治疗所述库欣综合征。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述患者患有库欣病，并且所述方法有效治疗所述库欣病。

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【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯·G·莫赖蒂斯，
申请(专利权)人：科塞普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US