含有他克莫司的改良释放组合物制造技术

含有他克莫司的改良释放组合物在依照美国药典搅拌桨法以０．１Ｎ　　ＨＣｌ作为溶解介质进行的体外溶解测试中，在０．５小时内释放的活性成分少于２０ｗ／ｗ％，且通过有效降低或甚至消除ＣＹＰ　　３Ａ４代谢的作用而提高了生物利用度。改良组合物可以用肠溶衣裹覆；和／或可以包含他克莫司在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或固溶体以及一种或多种释放改良剂；和／或可以包含他克莫司在两亲性或疏水性媒介物中的固态分散体或固溶体以及可选的一种或多种释放改良剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有他克莫司或其类似物且在进行常规溶解方法(认为它反映了活性成分在体内释放的实际速率和时间)时具有改良的释放特性的药物组合物和/或剂型，优选口服单位剂型，新型组合物有效降低或甚至消除了CYP3A4代谢的作用。
技术介绍
他克莫司，也称为FK-506或FR-900506，具有与C44H69NO12对应的如下所示化学三环结构 他克莫司以白色晶体或结晶状粉末的形式存在。它几乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。他克莫司的制备见EP-A-0 184 162，而他克莫司类似物见例如EP-A-0 444 659和US 6,387,918(都收入本文作为参考)。他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它药理学活性的大环内酯化合物，而且对于器官或组织移植的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和传染病的治疗或预防很有价值。他克莫司在肝、肾、心脏、骨髓和小肠和胰腺、肺和气管、皮肤、角膜、和四肢的动物移植模型中延长了宿主和移植物的存活期。在动物中，已经证明他克莫司抑制某些体液免疫，而且在更大程度上抑制由细胞介导的反应，诸如同种异体移植物排斥、迟发型超敏反应、由胶原诱发的关节炎、实验性过敏性脑脊髓炎、和移植物抗宿主疾病。他克莫司抑制T淋巴细胞激活，尽管确切的作用机制尚不知道。实验证据表明，他克莫司与胞内蛋白FKBP-12结合。然后，形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白、和钙神经素的复合物，而钙神经素的磷酸酶活性得到抑制。这一结果可以预防活化T细胞的核因子的去磷酸作用和移位作用，而该因子认为是启动用于淋巴因子形成的基因转录的核成分。最终结果是T淋巴细胞激活受到抑制，即免疫抑制。他克莫司广泛由肠壁和肝中的CYP3A4同工酶代谢。因此，影响这种同工酶的药物可以影响他克莫司的吸收和全身性吸收的他克莫司的后续清除。CYP3A4抑制物可以提高他克莫司水平，而CYP3A4诱导物可以提高他克莫司的代谢并降低他克莫司水平。因此，可以将他克莫司与一种或多种CYP3A4抑制物一起施用以改进总体生物利用度。通常口服施用他克莫司，因而由胃肠道吸收。观察到吸收受到同时食物摄取的消极影响。因此，他克莫司的吸收速率和程度在禁食条件下是最大的。一般而言，已知治疗活性物质的吸收和生物利用度在口服施用时可能受到多种因素的影响。这些因素包括胃肠道中食物的存在，通常存在食物时药物的胃部停留时间显著长于禁食状态。如果药物物质的生物利用度由于胃肠道中存在食物而受到的影响超过某种程度，那么就说该药物物质展示出食物效应(food effect)。食物效应是重要的，因为吸收和由此的血浆水平会根据食物摄取而变得高度易变。药物吸收进入血流可以因此受到不利影响，使得患者遭受用于治疗施用药物所为的状况的药物吸收不足的风险。另一方面，在禁食条件看到的很高的峰值浓度有时可能易于诱发显著的肾或神经毒性源性副作用，以及胃肠道副作用等。口服施用他克莫司后的胃肠道吸收较为迅速，平均的时间-峰值浓度(tmax)是对健康受试者或肾或肝移植患者施用后约1-2小时，但是不完全且易变。口服施用后的生物利用度通常可低达至多约20％。经常观察到的副作用有呕吐和恶心，但是也观察到诸如震颤、头痛、高血压、肾功能障碍、高钾血、低镁血、高血糖、失眠、腹泻、便秘、腹痛、肾中毒、和神经中毒的副作用。对于口服施用，目前将他克莫司配制成含有相当于0.5、1、或5mg无水他克莫司的软明胶胶囊，并进行销售，商品名是Prograf和Protropic。在患者中，推荐的初始口服剂量是约0.1-0.2mg/kg/天。该剂量旨在达到约5-约20ng/ml的确定波谷血浆水平。Prograf是表示用于在接受异源肝或肾移植物的患者中预防器官排斥。仍然需要含有他克莫司且生物利用度得到提高的新型药物组合物和/或剂型。生物利用度的提高可以容许减少患者服用的剂量单位的数量，例如降至每天一剂，而且还可以减轻或排除对于与剂型同时摄取的食物的要求，从而容许患者在服药时更加自由。另外，设想可以显著减少血浆浓度对时间特性的波动。另外，生物利用度的提高还可能导致更加可重复(即不如Prograf易变)的释放特性。专利技术概述专利技术人发现，在以改良或受控释放组合物对哺乳动物施用他克莫司时，他克莫司的生物利用度得到显著提高，所述组合物提供了有效降低或甚至消除CYP3A4代谢的作用的活性成分释放速率和时间，即体内释放特性。据信，常规体外溶解方法与人体中的实际体内改良释放特性有联系或至少反映了后者。依照本文，在第一个方面，本专利技术提供了含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法(paddle method)以0.1N HCl作为溶解介质进行体外溶解测试时，少于20w/w％的活性成分在0.5小时内释放。这种改良的释放特性是通过提供这样的药物组合物而获得的i)用肠溶衣裹覆；和/或ii)包含活性成分即他克莫司或其类似物在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或优选固溶体，以及一种或多种释放改良剂(releae modifying agent)；和/或iii)包含活性成分即他克莫司或其类似物在两亲性或疏水性媒介物中的固态分散体或优选固溶体，以及可选的一种或多种释放改良剂。在另一个方面，本专利技术涉及包含本专利技术组合物的固态剂型，尤其是口服剂型，所述固态剂型展示改良的释放特性。他克莫司在十二指肠远端的延迟释放可以减轻药物相关的胃肠相关副作用和胃肠道近端的较高程度的代谢(由CYP3A4介导的代谢)。归功于本专利技术的独特组合物，优选所含活性成分完全或部分溶解于媒介物中以形成环境温度时的固态分散体和/或固溶体的组合物，可以实现这一目的且全身生物利用度没有损失。在另外一个方面，本专利技术涉及此药物组合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途，此组合物用于制备药品或药剂的用途，尤其是制备有用的固态剂型。专利技术详述定义在用于本文时，术语“活性成分”或“活性药物成分”指意图在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防中提供药理学活性或其它直接效果或者影响人或其它动物身体的结构或任何功能的任何成分。该术语包括可能在药物产品的制造中经历化学变化且在药物产品中以意图提供特定活性或效果的改良形式存在的成分。在本文中，术语“亲水性”描述某种物质“像水一样”，即亲水性分子或分子中的亲水性部分是通常在电学上是极化的，且能够与水分子形成氢键，使之比在油或其它“非极性”溶剂中更易于溶解于水的那些。在本文中，术语“两亲性”描述其中极性水溶性基团附着于水不溶性烃链的分子(作为表面活性剂)。因此，分子的一端是亲水性(极性)的，而另一端是疏水性(非极性)的。在本文中，术语“疏水性”指示趋于电中性和非极性，因而偏爱其它中性和非极性溶剂或分子环境的化合物。在用于本文时，术语“媒介物”指药物产品中没有药理学作用的任何溶剂或载体流体。例如，水是xilocaine的媒介物，而丙二醇是许多抗生素的媒介物。在本文中，术语“固态分散体”指以微粒水平分散于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质，即常常是精细的微粒分散体。在本文中，术语“固溶体”指以分子水平溶解于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质。在用于本文时，术语“类似本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以０．１Ｎ　　ＨＣｌ作为溶解介质进行体外溶解测试时，０．５小时内释放的活性成分少于２０ｗ／ｗ％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2003-8-29 PA 2003 01232;DK 2003-12-11 PA 2003 01.含有选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为溶解介质进行体外溶解测试时，0.5小时内释放的活性成分少于20w/w％。2.依照权利要求1的固态药物组合物，其中3小时内释放的活性成分少于20w/w％。3.依照权利要求1的固态药物组合物，其中3小时内释放的活性成分少于10w/w％。4.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为前2个小时的溶解介质和然后使用pH6.8的溶解介质进行体外溶解测试时，至少50w/w％的活性成分在4小时内释放。5.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法以0.1N HCl作为前2个小时的溶解介质和然后使用pH6.8的溶解介质进行体外溶解测试时，至少50w/w％的活性成分在2.5小时内释放。8.依照权利要求1的固态药物组合物，其中在依照美国药典搅拌桨法在调至pH4.5并含0.005％羟丙基纤维素的水性溶解介质中进行体外溶解测试时，在8小时内，优选在15小时内释放的活性药物成分少于50w/w％。9.依照权利要求8的组合物，其中在8小时内，优选在15小时内释放的活性药物成分少于40w/w％。10.依照权利要求1的组合物，其设计成在口服施用时基本上消除胃肠道中的CYP3A4代谢。11.依照权利要求10的组合物，其中该组合物裹覆有肠溶衣。12.依照权利要求1的组合物，包含活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体或固溶体以及一种或多种释放改良剂。13.依照权利要求1的组合物，其中活性成分分散或溶解于疏水性媒介物中。14.依照权利要求13的组合物，其中疏水性媒介物是油、油性物质、蜡、或脂肪酸衍生物。15.依照权利要求14的组合物，其中疏水性媒介物选自下组直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，诸如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，诸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，诸如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。16.依照权利要求15的组合物，其中疏水性媒介物是甘油单硬脂酸酯(GMS)。17.依照权利要求12的组合物，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯诸如Gelucire、及其混合物。18.依照权利要求12的组合物，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)，纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，果胶，环糊精，半乳甘露聚糖，藻酸盐，角叉菜酸盐，黄原胶，及其混合物。19.依照权利要求12的组合物，其中媒介物是聚乙二醇(PEG)。20.依照权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量至少是1500。21.依照权利要求12的组合物，包含两种或多种亲水性或水可混溶性媒介物的混合物。22.依照权利要求12的组合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例为1∶3和10∶1之间，优选1∶1和5∶1之间，更优选3∶2和4∶1之间，尤其是2∶1和3∶1之间，特别是约7∶3。23.依照权利要求12的组合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。24.依照权利要求12的组合物，其中聚乙二醇的平均分子量是约6000(PEG 6000)。25.依照权利要求1的组合物，还包含一种或多种选自下组的释放改良剂水可混溶性聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物质。26.依照权利要求25的组合物，其中水不溶性聚合物选自下组乙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、及其混合物。27.依照权利要求26的组合物，其中油或油性物质是亲水性的，且选自下组聚醚型二醇，诸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，诸如Gelucire；及其混合物。28.依照权利要求27的组合物，其中Gelucire选自下组Gelucire50/13、Gelucire44/14、Gelucire50/10、Gelucire62/05、及其混合物。29.依照权利要求25的组合物，其中油或油性物质是疏水性的，且...

【专利技术属性】
技术研发人员：P赫尔姆，T诺灵，
申请(专利权)人：生命周期药物公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]