受控制的凝聚制造技术

利用受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和／或易于化学分解的治疗性和／或预防性活性物质的药物组合物。该方法包含ｉ）将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点约为５℃或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和／或载体组合物熔点的温度，以及ｉｉ）利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得颗粒物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗 粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和/或易于化学分解的治疗性和/或 预防性活性物质的药物组合物。利用该新方法，可以制备具有有关下列方面改进特性的化 合物，即体外溶解试验证明可从该组合物中释放活性物质和/或该组合物的储存期提高。本专利技术还涉及利用该新方法获得的颗粒物以及包含该颗粒物的药物组合物。所获 颗粒物显示优良的流动性和可压缩性，并具有优良的压片特性。
技术介绍
需要开发新的、以及改进的方法，制备供口服使用的药物组合物，能够以合适方式 从组合物中释放活性物质，以使循环系统能够吸收该活性物质。专利技术详述本专利技术提供了受控制的凝聚的方法，即颗粒物的颗粒大小受控制生长。使用制备 颗粒物的方法(见下文)提供受控制的凝聚。本专利技术也提供了制备颗粒物的方法，该方法包含i)将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中所述载体以 液体形式存在于第一组合物中，熔点约为5°C或更高、例如约10°C或更高、约20°C或更高、 或约25°C或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和/或载体组合物熔点的温 度，例如比该载体和/或该载体组合物的熔点低至少约2°C、至少约5°C、或至少约10°C，以 及ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得 颗粒物。该方法能使一种载体高载量(load)掺入固体物质中，例如因其溶解性质，可以高 载量较低水溶性的治疗性和/或预防性活性物质。该载体一般为固体或半固体，一般具有 粘性、油性或蜡质的特征。但该载体也可能在室温乃至低于室温5°C下为流体，在此情况下， 期望通过冷却第二组合物来完成该方法。利用该新型受控制的凝聚方法，可以制备高载量 载体的颗粒物，所得颗粒物呈现固体形式的颗粒状粉末。利用该新方法获得的颗粒物在流 动性、体积密度、可压缩性方面具有优良特性，因而适用于制备例如片剂。尽管该颗粒物可 能高荷载相当粘性特征的载体，但所制备的颗粒物即便有也是极少附着于压片器和/或于 片剂制备过程中损失(dies)。制备粒状产品的方法描述于EP-A-0306465 (Lejus MedicalAktiebolag)、JP 60184378 (Takeda)以及WO 01/22941 (H. LundbeckA/S)。然而，这些文件均未描述下列制备 颗粒物的方法，该方法可以掺入如下定义的较大量的载体，并同时控制所获颗粒的大小。载体及载体组合物如上所示，本专利技术颗粒物制备方法的重要步骤是加入载体或载体组合物。该载体 为熔点至少约25°C的类型，例如至少约30°C、至少约35°C、或至少约40°C。出于实际原 因，熔点不可能太高，因此载体熔点一般至多约为300°C，例如至多约250°C、至多约200°C、至多约150°C、或至多约100°C。若熔点较高，则在载体传递到喷雾装置的过程中很难保证 维持所需的足够高的温度，以提供喷雾物形式的熔化载体(或载体组合物)。另外，在例如 载体组合物中包括治疗性和/或预防性活性物质的情况下，较高温度可能促进如氧化或其 它类型的物质分解。本文利用DSC (Differential Scanning Calorimetry，差异扫描量热法)测定熔 点。将线性增加的DSC曲线与温度轴相交的温度确定为熔点(细节见图8)。合适的载体通常是这样的物质，其在药物制备中用作所谓的熔融的粘合剂(melt binders)或固体溶剂(以固体剂型)、或助溶剂或局部使用的药物成分。载体可能是亲水性、疏水性和/或可能具有表面活性特性。一般而言，亲水性和/ 或疏水性载体适用于制备包含水溶性较低的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物， 和/或设计为即刻或非控性(non-modified)从药物组合物中释放活性物质的情况下。另 一方面，疏水性载体通常用于制备控释(modified realease)的药物组合物。简述以上考 虑来说明一般原则，但很多情况涉及其它载体组合及其它目的，因此上述例子不应以任何 方式限制本专利技术。合适载体的例子有亲水性载体、疏水性载体、表面活性剂或其混合物。典型的合适亲水性载体可选自聚醚二醇(polyether glycol)，例如聚乙二醇、聚 丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆(poloxamer)及其混合物，或选自木糖醇、山梨糖 醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山嵛酯(tribehenate)、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山嵛酸(behenic acid)、氢醌单甲醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其它 Gelucire 类型，例如 Gelucire 44/14 等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro—ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。本专利技术方法使用的疏水性载体可能选自直链饱和烃、失水山梨糖醇酯、石蜡；脂 肪和油脂，例如可可油、牛脂、猪油、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈 酸，高级醇例如十六烷醇、十八烷醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油、氢化脂、肉豆蔻醇、十八 烷醇、取代和/或非取代的甘油单酯、取代和/或非取代的甘油二酯、取代和/或非取代的 甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡(japan wax)、乙酰甘油单酯、NVP 聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。在一个引人关注的实施方案中，该载体为平均分子量约400-约35，000的聚乙二 醇，例如约800-约35，000、约1，000-约35，000，例如聚乙二醇1，000、聚乙二醇2，000、聚 乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6，000、聚乙二醇7，000、聚乙二醇 8，000、聚乙二醇9，000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15，000、聚乙二醇20，000、或聚乙二醇 35，000。某些情况下可能使用分子量约35，000-约100，000的聚乙二醇。在另一引人关注的实施方案中，该载体为分子量约2，000-约7，000, 000的聚环氧 乙烧(polyethylene oxide)，例如约 2，000-约 100，000、约 5，000-约 75，000、约 10，000-约 60，000、约 15，000-约 50，000、约 20，000-约 40，000、约 100，000-约 7，000，000，例如约 100，000-约 1，000，000、约 100，000-约 600，000、约 100，000 -约 400，000、或约 100，000-约 300，000。在另一实施方案中，该载体为聚羟体(poloxamer)，例如Poloxamerl88、 Poloxamer 237、Poloxamer 338或Poloxamer 407、或氧化乙烯和氧化丙烯的其它嵌段共聚物，例如Pluronic 和/或Tetronic 系列。合适的Pl uroni C 系列嵌段共聚物包括分子量约3，000或更多的聚合物，例如约4，000-约20，000和/或粘度(Brookfield) 约 200-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法，该方法包含ｉ）将包含载体和一种或多种治疗性和／或预防性活性物质的第一组合物喷雾在包含固体物质和一种或多种治疗性和／或预防性活性物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点为２０℃或更高并且至多１５０℃，而第二组合物的温度比该载体的熔点低至少１０℃，以及ｉｉ）利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得凝聚物形式的颗粒物，其中所述一种或多种治疗性和／或预防性活性物质在２５℃、ｐＨ７．４的水溶性为至多３ｍｇ／ｍｌ且凝聚的颗粒物的几何加权平均直径ｄ↓［ｇｗ］为３０－２０００μｍ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P霍尔姆，A布尔，MO埃勒玛，B默尔高，JE霍尔姆，K舒尔茨，
申请(专利权)人：生命周期药物公司，
类型：发明
国别省市：DK