水包油－油包油－油包水制备微球的方法技术

本发明专利技术涉及的是一种制药技术领域的水包油－油包油－油包水制备微球的方法。本发明专利技术先制备药物溶液，将药物溶液分散在具有缓释或控释功能材料的有机溶液中，并搅拌或漩涡等使之分散均匀形成混悬液；然后将混悬液加到外油相，再搅拌或漩涡形成微球，最后把它转移到大水相中固化；然后离心收集微球，冻干保存，所得微球中：药物为整个微球的重量的０．０１－５０％、缓释或控释材料为２０－９９．９９％、辅料为０－３０％。本发明专利技术制备的微球表面光滑圆整，均匀度好，微球规整无粘连，粒径的大小可调，所用的有机溶剂对环境友好，很容易的用水除去，不影响药物的治疗的作用，包封率高，突释和不完全释放小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种制药
的药物微球制备方法，尤其是一种水包油— 油包油一油包水(W/0/0/W)制备微球的方法。
技术介绍
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部 分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的， 原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物， 宜制备成缓释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于 肿瘤血管的栓塞微球制剂等;基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以 来，到目前为止，已有30多个蛋白药物产品投入临床使用，近200个在审批和研发 过程中，涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技术(Genentech)等一批新的大型医药 公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展，其剂型技术进展缓慢。 一方面，蛋 白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短，需要注射给药；另一方面，许多何尔蒙、 细胞因子类的蛋白药物治疗周期长，长期而频繁地注射成为必须，也影响患者顺应 性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发，由于在制备微粒过程导致活性的损失 诸如W/0/W法、包封率不高的S/0/W法和易突释的S/0/0法等。发展制备具有活性 保护的蛋白微球又可以提高包封率和突释的方法势在必行。到目前还未见利用水包 油一油包油一油包固体(W/0/0/W)方法制备微球的报道。经对现有技术文献的检索发现，0， Donnell,P.B.等在European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 1998, 45:83-94,发表文章"Inf luece of processing on the stability and release prosperities of biodegradable microspheres containing thioridazine hydrochloride"(制备过禾呈对盐酸甲岳节魅 嗪生物可降解微球的盐酸甲硫哒嗪的稳定性和释放的影响，欧洲生物药剂和药剂学5杂志，1998， 45: 83 — 94)。 0， Donnell， P. B.等人在该文献报道了 W/0/W和W/0/0 复乳法制备微球，同时在文献也出现W/0/0/0这样的字样，但是仔细阅读发现这是 编辑打错或笔误导致的在该文中出现W/0/0/0，因为该文献只报道了这种常见W/0/W 和W/0/0复乳法。该文献报道了 W/0/W法药溶解在0. 5 ml蒸馏水中形成水相(W)。 0.8g PLGA溶解在8ml的二氯甲烷中形成油相(0)。这两个溶液混和并用乳匀机乳 化，使之形成初乳，然后把初乳添加到80ml含2X聚乙烯醇的水溶液中(W)，并搅 拌3小时固化微球。W/0/0复乳法药的水溶液分敦在PLGA的乙腈溶液中形成W/0 的初乳，然后把形成的初乳再在0.5%的司盘80并搅拌固化微球，根本在该文献没 有出现第三个油相。不过这两种方法都存在所包裹的药物容易突释，包封率不高，且存在不完全释放，该文献报道的w/o/o法还存在对环境的污染等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种水包油一油包油一油包水 制备微球的方法。使其制备的微粒表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规整无粘连；包 封率高，突释小，载药量高，且可以克服上述缺点的方法，且对环境无污染。本专利技术是通过以下技术方案实现的，本专利技术先制备药物溶液，将药物溶液分散 在具有缓释或控释功能材料的有机溶液中，并搅拌或漩涡等使之分散均匀形成混悬 液；然后将混悬液加到外油相，再搅拌或漩涡形成微球，最后把它转移到大水相中 固化；然后离心收集微球，冻干保存。本专利技术包括以下步骤① 制备药物溶液，把药物直接溶解于水中或通过添加辅料使药物溶解于水中；② 将药物溶液加入到缓释或控释材料的有机溶液即油相一1 (0》中搅拌或漩涡 等使之均匀分散形成均匀的混悬液；③ 将混悬液加入另一有机溶液中即油相一2(02)，该油相不容缓释或空释材料但 能萃取②的有机溶剂，并搅拌、漩涡或超声形成含有20 — 500um微球的复乳；④ 将完成步骤③的含有微球的复乳转移到盐水相(W)固化；⑤ 将完成步骤④的样品冻干得微球，该微球中药物为整个微球的重量百分比(w/w) 0.01-50%、缓释或控释材料为20-99. 99% (w/w)、辅料为0-30% (w/w)。所述的药物溶液，指的是药物溶解于水中形成溶液，或药物通过加辅料形成水 溶液；所述的药物包括小分子药物和大分子药物；所述的小分子药物是指化学药物，大分子药物是指生物大分子药物。进一步指 蛋白大分子药物、疫苗、抗体、核酸或脂质体药物；所述的蛋白大分子药物为促红细胞生成素(EP0)、重组人粒细胞集落剌激 因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF)、疫苗、干扰素(IFN)、 生长激素(GH)、胰岛素(Insulin)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因 子(FGF)、转化生长因子(TGF-e)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞 生长因子(VEGF)、血小板生长因子(PDGF)、内皮生长因子(ECGF)、神经生长 因子(NGF)、骨衍生性生长因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、组织多肽抗原(TPA)、 抗体(antibody)、凝血因子VIII (VIII)、或凝血因子IX遗传因子。所述的核酸为反义核苷酸(anti-RNA)、小分子RNA (RNAi)或基因(DNA)。所述的辅料是指注射用小糖类(蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖)、多 羟基类化合物(甘露醇、山梨醇、甘油、1， 2 —丙二醇、赤鲜糖醇、聚乙二醇、聚 乙烯醇、聚环氧乙垸、或聚吡咯烷酮；)、多糖类化合物(葡聚糖、海藻酸钠、壳 聚糖、淀粉、纤维素、或环糊精物质)、氨基酸化合物(氨酸、赖氨酸、精氨酸、 谷氨酸或组氨酸)和无机盐类物质(锌盐、钙盐、铜盐、镁盐、或钼盐)的一种或 任意组合。所述的药物溶液中，药物的重量百分比(w/w)含量为0.2-50%之间；以1-20% (w/w)为佳。所述的缓释或控释的材料为聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸、硅像胶、聚四氟 乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氰基 丙烯酸酯、聚膦腈、聚磷酸酯、纤维蛋白原、纤维蛋白、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二 醇-聚羟基乙酸、聚羟基乙酸-聚乙二醇-聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、以 聚乳酸、聚碳酸酯、卡波母、透明质酸、明胶、胶原蛋白和己内酯中的一种。所述的油相一l ((X)为缓释或控释的材料的有机溶液；所述的缓释或控释的材料的有机溶液，其中有机溶液是指二氯甲烷、乙酸乙酯、 乙腈、庚垸、氯仿、或丙酮中一种或者组合，以二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈一种或 者组合为佳。所述的缓释或控释的材料的有机溶液中，缓释或控释的材料的重量百分比 (w/w)含量为0.5-80%，其中以5-30°/。 (w/w)为佳。所述的油相一2 (02)为表面活性剂、甘油、乙醇、丙二醇、乙二醇溶液和液 体聚乙二醇中一种或它们的任意组合；所述的它们的任意组合为甘油与乙醇加表面活性剂的水溶液、乙醇加表面活 性剂的水溶液、甘油与丙二醇加表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水包油－油包油－油包水制备微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：　①制备药物溶液，把药物直接溶解于水中或通过添加辅料使药物溶解于水中；　②将药物溶液加入到缓释或控释材料的有机溶液即油相－１中搅拌或漩涡使之均匀分散形成均匀的混 悬液；　③将混悬液加入另一有机溶液中即油相－２，该油相不容缓释或空释材料但能萃取②的有机溶剂，并搅拌、漩涡或超声形成含有２０－５００μｍ微球的复乳；　④将完成步骤③的含有微球的复乳转移到盐水相Ｗ固化；　⑤将完成步骤④的样品 冻干得微球，该微球中：药物为整个微球的重量的０．０１－５０％、缓释或控释材料为整个微球的重量的２０－９９．９９％、辅料为整个微球的重量的０－３０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：窦学文，郭梅燕，金拓，吴飞，袁伟恩，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]