一种5-羟色胺再吸收抑制剂与一种组胺3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种５－羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种Ｈ３受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对５－羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)与一种组胺3(H3)受体拮抗剂的组合。相应地，本专利技术涉及某化合物的应用，以及用于治疗抑郁症及其他情感障碍的具有5-羟色胺再吸收抑制活性以及H3拮抗活性、部分激动或反激动活性的化合物的组合物。所述组合的5-羟色胺再吸收抑制作用以及H3拮抗作用、部分激动或反激动作用可以存在于同一化学实体之中或在两个分离的化学实体中。
技术介绍
选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(以下简称SSRIs)已经成为在抑郁症(某种形式的焦虑和社交恐惧症)治疗中的首选疗法，因为它们是有效的、被良好耐受的并且具有比传统三环抗抑郁药更有利的安全性。然而，关于抑郁症和焦虑症的临床研究表明对SSRIs的无反应是真实存在的，至多30％。另一种在抗抑郁治疗中常常被忽视的因素是顺应性，其在促动病人的连续药物治疗方面具有相当深刻的影响。首先，在SSRIs的治疗作用中存在延迟。有时在治疗的第一周期间症状甚至恶化。其次，性功能障碍是所有SSRIs共有的副作用。在不存在这些问题的情况下，在抑郁症和焦虑症的药物治疗中的真实进展是不可能发生的。为了处理无反应，精神病学家有时使用增大作用策略。抗抑郁治疗的增大作用可以通过心情稳定剂如碳酸锂或三碘甲状腺氨酸的共同给药或者通过使用电击来完成。在1993年，Artigas等人在Trends pharmacol.Sci.1993，14，p 262-263中描述了使用心得静的增大作用策略，Artigas的观念是基于动物中的脑内微量渗析试验的。实际上，后来的建立在Blier及其同事的脱敏假设上的神经化学研究认为那些在抗抑郁药治疗作用中的延迟与5-羟色胺自身受体的逐渐脱敏有关(Blier等，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，24S-35S)。在他们的假设中的一种关键点是SSRIs对控制释放的体树突自身受体(5-HT1A)的作用限制了5-HT在终端区域的释放以及导致对那些区域中的5-HT吸收的抑制。这一点被在大鼠上的微量渗析试验所支持，表明通过单一剂量的一种SSRI引起的细胞外5-HT的增加被通过一种5-HT1A自身受体拮抗剂的共同给药而增大(Invernizzi等，Brain Res，1992，584，p322-324以及Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p 776-779)。一种抑制5-羟色胺再吸收的化合物与一种5-HT1A受体拮抗剂的联合给药的作用已经在各种研究中被评价(Innis，R.B.等，Eur.JPharmacol.1987，143，p.1095-204以及Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p 1064-1070，Blier，P.等，Trends inPharmacol.Science 1994，15，220)。在这些研究中已经发现5-HA1A受体拮抗剂将消除由5-羟色胺再吸收抑制剂引起的对5-HT神经传递的初始阻碍以及由此引起5-HT传递的立即促进和治疗作用的快速启动。几个专利申请已经被申请，它们涉及一种5-HA1A拮抗剂与一种5-羟色胺再吸收抑制剂联合应用于治疗抑郁症(参见EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。另一种增加终端5-HT的方法将是通过阻断5-HT1B自身受体。在大鼠上的微量渗析试验已经确实地表明由西酞普兰引起的海马5-HT的增加被GMC 2-29(一种试验5-HT1B受体拮抗剂)所加强。几个涉及一种SSRI与一种5-HT1B拮抗剂或部分激动剂联用的专利申请也已经被申请(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819以及WO 99/13877)。组胺是脑内的一种重要神经递质。它已经与许多重要的中枢神经系统活动的调节如觉醒、认知、生理节律以及神经内分泌调节相关联(Fernandez-Novoa L.，Cacabelos R.Behav.Brain Res.，vol 124(2)，pp.213-233(2001))。组胺、去甲肾上腺素以及5-羟色胺都处于通过H3自身-和异体受体的组胺系统的抑制控制之下(Schlicker等，Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.，vol 377(5)588-590(1988)，DiCarlo G.，Ghi P.，Orsetti M.Prog.Neuro-psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，vol 24，pp 275-284(2000).Arrang J.M.，Garbarg M.，Schwartz J.C.，Nature，vol 302，pp 832-837(1983))。电诱导的从皮层突触体的氚标记5-羟色胺的释放被通过施用H3激动剂R-(α)-甲基组胺而抑制。该作用被通过H3拮抗剂噻普酰胺所逆转(Fink K.，Schlicker E.，Neise A.，GothertM.，Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.，Vol.342(5)513-519(1990))。本专利技术目前意外地发现H3拮抗剂将增大SRI，特别是SSRI，在细胞外的5-HT水平上的作用。因此，提示了一种SRI，特别是SSRI，与一种H3拮抗剂的联用或者一种既具有5-HT再吸收抑制性质又具有H3拮抗性质的分子，将比单独一种SRI，特别是SSRI，具有更好的效果并且起效更快。要求保护对于任何H3接合变体的拮抗作用，包括可能的亚型。本专利技术涉及分离的或同一分子的SSRI和H3拮抗剂。因此，本专利技术提供H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂用于制备用于与5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)联用的药物组合物的应用。本专利技术涉及一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物以及另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物用于制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物的应用。本专利技术还涉及H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂在制备用于增大和/或使得5-羟色胺再吸收抑制剂的治疗作用更快起效的药物组合物中的应用。在一个优选实施方案中，本专利技术涉及上述应用，其中5-羟色胺再吸收抑制剂被用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用以及任何其他对SRI敏感的病症。在另一实施方案中，本专利技术涉及a)一种作为5-羟色胺再吸收抑制剂并且作为H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂的化合物，或者b)一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物的组合，在制备用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种Ｈ↓［３］受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对５－羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2003-12-15 DK PA 2003 018541.一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与另一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物中的应用。2.H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备用于与5-羟色胺再吸收抑制剂联用的药物组合物中的应用。3.H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物在制备用于强化和/或使得5-羟色胺再吸收抑制剂的治疗作用更快起效的药物组合物中的应用。4.根据权利要求2-3任一项的应用，其中所述5-羟色胺再吸收抑制剂被用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍，包括一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍或社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对SRI敏感的病症。5.一种5-羟色胺再吸收抑制剂化合物与一种H3受体拮抗剂、逆激动剂或部分激动剂化合物用于制备一种用于治疗抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍如一般性焦虑症、恐慌焦虑症、强迫症、急性应激障碍、外伤后应激障碍和社交焦虑症、饮食障碍如食欲过盛、厌食和肥胖、恐惧症、心情恶劣、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷活动过强症、药物滥用或任何其他对5-羟色胺再吸收抑制剂敏感的病症的药物组合物的应用。6.根据权利要求1-5任一项的应用，其中使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂。7.根据权利要求1-6任一项的应用，其中使用对H3受体具有选择性的化合物。8.根据权利要求1-7任一项的应用，其中使用H3受体拮抗剂或逆激动剂。9.根据权利要求1-8任一项的应用，其中使用H3受体拮抗剂。10.根据权利要求1-9任一项的应用，其中所述SRI选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟甲沙明、文拉法辛、达泊西汀、度洛西汀、维拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。11.根据权利要求1-10任一项的应用，其中H3受体配体选自噻普酰胺、Ciproxifan、Iodophenpropit、GR 175737、Iodoproxyfan、Proxifan、Perceptin、JB 98064、VUF 9153、A 304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、Imoproxifan、Impentamine、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 00001202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、Verongamine、...

【专利技术属性】
技术研发人员：TIFH克雷默斯，S霍格威里格斯，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]