本发明专利技术包含式（Ⅰ）Ｚ－（Ｌ）↓［ｎ］－Ｖ的药物，其中，Ｖ表示肽，Ｌ表示任选的接头，Ｚ表示任选可带有成像部分Ｍ的基团，ｎ为０或１。所述药物可用作治疗剂有效治疗心衰、心律失常和其它纤维化突出的疾病例如ＣＯＰＤ、肝脏纤维化和动脉硬化，也可用作预防剂有效预防心衰和其它纤维化突出的疾病例如ＣＯＰＤ、肝脏纤维化和动脉硬化。该新药包含结合于受体的靶向部分，该受体可以是也可以不是在患病区域收到增量调节和／或过量表达。该靶向部分包含的成像部分携带诊断上可成像部分、任选的接头和肽部分。该新药化合物对血管紧张素受体的亲和力高，对血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）Ⅰ型（ＡＴ↓［１］）受体尤甚。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供有效治疗心衰、心律失常及其它纤维化突出的疾病以及对于纤维化过程突出的疾病和症状进行诊断的新型药物。本专利技术还提供了用于制备诊断剂的新型药用组合物及前体。另外，本专利技术还提供了有效监控治疗的新型药物以及监控治疗的方法。本专利技术再进一步的目的在权利要求书中是显而易见的。所述新型药物包含靶向部分，该部分与在疾病区域中可能或可能不被上调和/或过度表达的受体相结合。所述靶向部分包含带有诊断上的可成像部分、任选的接头基团和肽部分的成像剂基团。所述新型药用化合物对于血管紧张素受体(AngiotensinReceptors)，尤其是对于血管紧张素II(Ang II)1型(AT1)受体具有高亲合力。
技术介绍
血管紧张素II(Ang II)-八肽(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)-是一个多效的血管活性肽，该肽与两种不同的受体Ang II 1型(AT1)和2型(AT2)受体相结合。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活化会导致血管肥大、血管收缩、盐和水潴留以及高血压。这些作用主要由AT1受体介导。矛盾的是，其它Ang II-介导的作用，包括细胞死亡、血管舒张及尿钠排泄是由AT2受体活化介导的。对于Ang II信号传输机理仍未完全了解。AT1受体活化引发多种细胞内系统，包括酪氨酸激酶-诱导的蛋白磷酸化作用、花生四烯酸代谢物的产生、反应活性氧化剂种类的活性改变以及细胞内Ca+浓度波动。AT2受体活化导致缓激肽的兴奋、氮氧化物产生以及前列腺素代谢，而这些在很大部分上是与AT1受体作用是相反的。(见BerryC.Touyz R，Dominiczak AF，Webb RC，Johns DG.Am J Heart Circ Physio.2001Dec；281(6)H2337-65.血管紧张素受体信号传输、血管病理生理学以及与神经酰胺的相互作用)。Ang II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性成分。它在调节血压、血浆容积、交感神经活性以及口渴反应中具有重要的生理作用。Ang II还在心脏肥大、心肌梗塞、高血压、慢性阻塞性肺病、肝脏纤维化及动脉粥样硬化中具有病理生理学作用。它通过经典的RAAS产生全身作用并且通过组织RAAS产生局部作用。在经典的RAAS中，循环肾源性肾素将肝源性血管紧张肽原裂开形成十肽血管紧张素I(Ang I)，其可以通过血管紧张素转化酶(ACE)在肺中转化为活性的Ang II。Ang I还可以被组织内肽酶加工成七肽Ang-(1-7)。所述RAAS系统在此如附图说明图1图示，其是以Foote等人在Ann.Pharmacother.271495-1503(1993)中所著文献中的图1为基础的。RAAS除了在正常心血管内环境稳定中具有重要作用外，RAAS的过高活性还与多种心血管疾病如高血压、充血性心衰、冠状动脉缺血以及肾功能不全的发展有关。心肌梗塞(MI)后，RAAS是被激活的。尤其是AT1受体似乎在MI后重塑中扮演主要角色，因为在MI后和左心室机能障碍中AT1受体的表达增加。因此，那些干涉RAAS的药物，如ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂，均已显示出在此类心血管疾病中具有强大的治疗作用。对于心脏、肾、肺及肝脏等，纤维化是所述器官衰竭的共有因素。因此人们对了解涉及器官纤维化的病理生理学机理具有相当大的兴趣，尤其是在使保护性药理学战略有可能实现的方面。组织修复涉及炎症细胞，包括单核细胞/巨噬细胞系成员，整体启动修复过程；以及肌成纤维细胞(myofibroblasts)、表型转换间质成纤维细胞，负责胶原更新以及纤维性组织形成。每个在修复微环境中出现的这些细胞都与导致血管紧张素原II(Ang II)的重新生成的分子事件有关。在自分泌/旁分泌方式中，这些肽通过血管紧张素原(AT1)受体配体结合调节TGF-β1的表达。是该细胞因子使得成纤维细胞表型改变为肌成纤维细胞(myoFb)并且调节肌成纤维细胞对胶原的更新。血管紧张素-转化酶(ACE)抑制作用或AT1受体拮抗作用各自阻止了许多此类导致纤维化的分子和细胞反应，因此已被认为是保护性干预。(见Weber KT.Fibrosis，a common to organ failureangiotensin II andtissue repair.Semin Nephrol.1997Sep；17(5)467-91and referencestherein)。Ang II可以通过激活间质细胞调节组织纤维化。例如，Ang II在体外通过激活AT1刺激心成纤维细胞的增殖。在体外心成纤维细胞上已显示了AT1受体的存在。Ang II的大部分前纤维(profibrotic)作用表现为通过该受体调节；然而，在肥大的人心脏上已检测到AT2在心成纤维细胞上表达增加，并且这两种亚型表达之间的平衡对于判定Ang II的应答可能是关键的。(见Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Volume June 2000，1999-2004Angiotensin II is Mitogenic for HumanLung Fibroblasts via Activation of the Type 1Receptor RICHARD P.MARSHALL，ROBIN J.MCANULTY，and GEOFFREY J.LAURENTand references therein)。所述的Ang II受体可根据特定拮抗剂的抑制作用进行区分。AT1受体可被联苯咪唑类(biphenylimidazoles)选择性地拮抗，如络沙坦(Losartan)，而四氢咪唑并吡啶类(tetrahydroimidazopyridines)特异性地抑制AT2受体。所述的AT2受体还可以被CGP-42112A(这是一个AngII的六肽类似物，其还可抑制AT2受体，取决于浓度)选择性地激活。两种其它的血管紧张素受体已被描述AT3和AT4亚型。在啮齿类动物中，AT1受体具有两种功能相异的亚型，AT1A和AT1B，具有＞95％的氨基酸序列同源性。第二种主要的血管紧张素异型(isoform)是AT2受体。它与AT1A或AT1B受体具有低的氨基酸序列同源性(～34％)。尽管AT2受体准确的信号路径以及功能角色仍不清楚，但这些受体在生理学条件下可能通过抑制细胞生长和通过减少细胞凋亡和血管舒张来拮抗AT1-介导的作用。AT2受体在心血管疾病中的准确角色仍有待明确。除了AT1和AT2外，已知还有其它的Ang II受体并且通常称为AT非典型(见Kang等，Am.Heart J.1271388-1401(1994))。所述Ang II作用的抑制已用于医疗，例如在高血压和心衰的控制上。这已在多种途径上达成通过使用阻断血管紧张素原向血管紧张素I(Ang II的前体)转变的肾素抑制剂；通过使用阻断血管紧张素I向Ang II转化(并且还阻断缓激肽和前列腺素的生物转化)的血管紧张素酶(ACE)抑制剂；通过使用抗-Ang II-抗体；以及通过使用Ang II拮抗剂。β阻滞剂在抗心律失常治疗中最常用。抗心律失常药物具有有限的全面成功并且钙通道阻滞剂有时可引起心律失常。没有单独的药物显示出优越性，除胺碘酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物，其特征为式（Ⅰ）Ｚ－（Ｌ）↓［ｎ］－Ｖ（Ⅰ）其中，Ｖ表示具有结合序列－Ｘ↑［１］－Ｘ↑［２］－Ｖａｌ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ－Ｐｒｏ－Ｘ↑［３］的肽，Ｌ表示任选的接头，Ｚ表示任选可带有成 像部分Ｍ的基团，ｎ为０或１，Ｘ↑［１］表示氨基酸，Ｘ↑［２］表示Ａｒｇ或Ｎ－烷基化Ａｒｇ或Ａｒｇ模拟物，Ｘ↑［３］表示包含疏水侧链的氨基酸，其中在３位和５位的Ｖａｌ和Ｉｌｅ残基各自可任选被能形成桥的氨 基酸置换，Ｚ任选通过接头Ｌ与氨基酸Ｘ↑［１］成键，并且Ｍ存在时表示可成像部分，其能在诊断成像程序中被直接或间接检测。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NO 2003-11-6 20034952;GB 2004-7-19 0416062.81.一种药物，其特征为式(I)Z-(L)n-V (I)其中，V表示具有结合序列-X1-X2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-X3的肽，L表示任选的接头，Z表示任选可带有成像部分M的基团，n为0或1，X1表示氨基酸，X2表示Arg或N-烷基化Arg或Arg模拟物，X3表示包含疏水侧链的氨基酸，其中在3位和5位的Val和Ile残基各自可任选被能形成桥的氨基酸置换，Z任选通过接头L与氨基酸X1成键，并且M存在时表示可成像部分，其能在诊断成像程序中被直接或间接检测。2.权利要求1的药物，所述药物有效治疗心衰、心律失常和其它纤维化突出的疾病并有效治疗COPD、肝脏纤维化和动脉硬化。3.权利要求1的药物，所述药物用于诊断，其中M为体内可成像部分。4.权利要求1-3中任一项的药物，其中Z表示式(VII)的螯合剂 其中每个R1、R2、R3和R4独立为H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷基胺、C1-10氟烷基，或2个或多个R基团与连接它们的原子一起形成饱和的或不饱和的碳环或杂环。5.权利要求1-4中任一项的药物，其中Z表示式(XI)的螯合剂 其中Q1-Q6独立为Q基团，其中Q为H、烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：A库思伯特森，B因德雷沃尔，M埃里克森，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]
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