治疗套细胞淋巴瘤的CCI-779制造技术

本发明专利技术提供与３－羟基－２－（羟基甲基）－２－甲基丙酸（ＣＣＩ－７７９）的瑞帕霉素４２－酯在治疗或抑制套细胞淋巴瘤中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗套细胞淋巴瘤的cci－779的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)在套细胞淋巴瘤的治疗或抑制中的应用。与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)是瑞帕霉素的酯。瑞帕霉素，也称作西罗莫司，是吸水链霉菌产生的大环内酯三烯抗生素。瑞帕霉素的羟基酯，包括CCI-779的制备和应用公开在美国专利5,362,718和6,277,983。CCI-779已被认为对多种肿瘤细胞类型具有体外和体内活性。据假设CCI-779延迟重量的经常或肿瘤复发的时间。这种作用剂量比细胞毒性药物更加具有典型的细胞抑制作用并且类似于西罗莫司。CCI-779与胞质蛋白质FKBP结合并形成复合物，它抑制一种酶mTOR(瑞帕霉素的哺乳动物靶向，也称作FKBP12-瑞帕霉素缔合的蛋白质[FRAP])。mTOR的激酶活性的抑制作用抑制了多种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖，mRNAs翻译为数种调节细胞周期的G1相的关键蛋白质，和IL-2诱导的转录，从而阻止了细胞周期从G1向S的进程。套细胞淋巴瘤，一种位于淋巴结的套区域内的B-淋巴细胞的癌症，它是一种独特亚型的非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，其特征在于bcl-1基因(t(11；14)(ql3q32))的特异性易位和基因产物细胞周期蛋白D1的后续过渡生成。原癌基因bcl-1(它为B-细胞淋巴瘤/白血病林分)是5个位于染色体11的部分上并且易位在MCL中的基因之一。淋巴细胞的独特性质，和特别是位点bcl-1占据染色体14上说明了MCL细胞的至少某些奇特行为。MCL占全部NHL的约10％。发作的中段年龄为60岁并且在男性中的发病率较高[Decaudin，D.，等.，Leuk lymphoma 37181-4(2000)]。患者通常在早期表现出来并且常常涉及结节外位置。例如，一些患者表现出突出的淋巴细胞增多并且可能是慢性淋巴细胞白血病的错误[Wong，K.F.等，Cancer 86850-7(1999)]。其他表现为在结肠内多发性息肉，其可能导致胃肠道出血[Hashimoto，Y.等，HumPathol 30581-7(1999)]。另一异常表现是大块脾大和轻微淋巴结病[Molina，T.J.，等，Virchows Arch 437591-8(2000)]。具有MCL的患者已被证实比其他具有3-4年的中等存活率的低级别组织学的患者明显难以预后[Weisenburger，D.D.，等，Am J Hematol 64190-6(2000)；Hiddemann，W.，等，Journal of Clinical Oncology 161922-30(1998)；Samaha，H.，等，Leukemia 121281-7，(1998)；Callea，V.，等Haematologica83993-7(1998)]。尽管有嘌呤核苷类似物、干细胞移植和利妥希玛的单克隆抗体贴疗法的有效性，MCL的治疗仍然是问题。这些药征分别可以在MCL中产生肿瘤反应，但疾病通常会复发并且需要进一步治疗。没有一种治疗方案可以被认为对于患有新的、未治疗MCL的患者来说是选择的疗法。大多数患者采用利妥希玛与化疗-通常R-CHOP或嘌呤核苷类似物和利妥希玛的联合形式。符合高剂量疗法并且干细胞支持的患者通常在首次缓解中移植。不到50％的MCL患者达到完全缓解(CR)并且现有疗法和少说患者达到持久的缓解。典型方案是患者对化疗产生反应，但该反应通常部分的且发展的时间缩短[Oinonen，R.，等，European Journal of Cancer34329-36(1998)]。外膜细胞淋巴瘤一旦复发后仍然是难以治疗的疾病并且患者通常用符合方案治疗并且治疗之间的进程时间较短。专利技术概述本专利技术提供CCI-779在制备用于治疗或抑制对象中的套细胞淋巴瘤的药物中的应用。一方面，本专利技术提供治疗或抑制套细胞淋巴瘤的药物组合物，它在单位剂型中含有与药学可接受载体结合的CCI-779。另一方面，本专利技术提供含有对于一个个体哺乳动物来说治疗套细胞淋巴瘤的一个疗程的药物包装，包括在动物剂型中具有CCI-779的容器。本专利技术的其他方面和优点根据本专利技术的下列详述来说是清楚的。专利技术详述所以，本专利技术提供抑制用于治疗或抑制套细胞淋巴瘤的方法和套盒。按照本专利技术所用的，术语″治疗″是指通过给该哺乳动物提供有效量的CCI-779治疗患有套细胞淋巴瘤的哺乳动物，并且目的在于抑制该哺乳动物中的淋巴瘤的生长，根除淋巴瘤，或减轻淋巴瘤。按照本专利技术所用的，术语″抑制″是指通过给哺乳动物提供有效量的CCI-779抑制患有或倾向于发展为该疾病的哺乳动物中的套细胞淋巴瘤的发作或进程。按照本专利技术所用的，术语″提供″是指直接施用CCI-779或施用CCI-779的在体内形成有效量的CCI-779的前药、衍生物、药学盐或类似物。在整个说明书和权利要求书中，术语″CCI-779″包括CCI-779，和其前药、衍生物、药学盐或类似物，它给对象提供有效量的CCI-779。CCI-779的制备公开在美国专利5,362,718中，其在此引入作为参考。CCI-779的区域特异性合成公开在美国专利6,277,983中，其在此引入作为参考。另一CCI-779的区域特异性合成方法公开在美国专利申请10/903,062中，提交于2004年6月30日，和其同族国际专利申请PCT/US2004/22860，提交于2004年7月15日。虽然本专利技术举例说明了CCI-779的应用，应推定其他瑞帕霉素类化合物可以在本专利技术中代替CCI-779使用。术语″瑞帕霉素″定义了一类免疫抑制化合物，其含有基本瑞帕霉素核。本专利技术的瑞帕霉素类化合物包括化学上和生物学上改性为瑞帕霉素核的衍生物同时仍然保持免疫抑制性质的化合物。所以，术语″瑞帕霉素″包括瑞帕霉素的酯，醚，污，腙和羟胺，以及瑞帕霉素核上的官能团已被修饰的瑞帕霉素，例如通过还原或氧化反应。术语″瑞帕霉素″也包括瑞帕霉素类的药学可接受盐，它能够形成盐，由于含有酸性或碱性部分。优选瑞帕霉素化合物选自瑞帕霉素，[RapamuneTMbrand西罗莫司，Wyeth，Madison，NJ]，或42-O-(2-羟基)乙基瑞帕霉素。其他适合的瑞帕霉素类包括，例如AP23573[Ariad]，FK-506，RAD001(everolimus)和TAFA-93，瑞帕霉素的一种前药[Isotechnika Inc]。CCI-779治疗或抑制套细胞淋巴瘤的性能在临床试验中进行评估。简单而言，18患者(平均年龄72岁，38-89岁间)用250mg CCI-779的静脉内剂量在为期四周治疗期的第1、8、15和22天时给药，最多12个周期。这些患者中，15人是处于IV期，2人处于III期，并且1人处于II期。这个患者组中总反应率为44.4％(95％CI；24％-68％)并且由此满足了作为功效的早期证据的标准。一名患者具有完全反应(CR)，和7名患者出现部分反应(PR)。只有3名患者在周期结束之前发展。基于该临床试验中得到的结果，CCI-779有效治疗或抑制套细胞淋巴瘤。当利用CCI-779治疗或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制套细胞淋巴瘤的方法，它包括给该哺乳动物提供有效量的ＣＣＩ－７７９。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-4 60/517,3291.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制套细胞淋巴瘤的方法，它包括给该哺乳动物提供有效量的CCI-779。2.权利要求1的方法，其中该CCI-779经静脉内给药。3.权利要求1的方法，其中该CCI-779每周给药至1-12个月。4.权利要求1的方法，其中该CCI-779以每周10-100mg的剂量给药。5.权利要求1的方法，其中CCI-779以每周25mg的剂量静脉内给药。6.权利要求1的方法，其中CCI-779以每周100mg-250m...

【专利技术属性】
技术研发人员：TE维茨格，SH考夫曼，
申请(专利权)人：梅奥医学教育和研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]