用作血管紧张素Ⅱ激动剂的三环化合物制造技术

提供了式Ⅰ化合物，其中Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］、Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］、Ｙ↓［４］、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］具有如说明书中给定的含义，及其可药用盐，这些化合物可用作ＡＴ２受体的选择性激动剂，并因此尤其用于治疗胃肠道疾病，如消化不良、ＩＢＳ和ＭＯＦ，以及心血管疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型药用化合物，特别地为血管紧张素II(AngII)激动剂的化合物，更特别地为AngII型2受体激动剂(下文为AT2受体)，以及尤其地选择性地结合该受体的激动剂。本专利技术还涉及这些化合物作为药物的用途，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的合成路线。
技术介绍
内源性激素AngII是线性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)，是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性成分。其通过肾素和血管紧张素转化酶(ACE)对激素原血管紧张素原的连续加工而产生。肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压、体液以及电解质的体内平衡的调节中发挥重要作用。AngII在许多器官中显示出这些生理作用，包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官(de Gasparo et al，Pharmacol.Rev.(2000)52，415-472)。已经鉴定出两类主要的AngII受体，并指定为1型受体(下文为ATl受体)和AT2受体。ATl受体在绝大多数器官中表达，据信控制多数AngII生理作用。AT2受体比AT1受体更广泛地存在于胎组织、成人卵巢、肾上腺髓质以及胰腺中。据报道二者在脑和子宫中有均等的分布(Ardaillou，J.Am.Soc.Nephrol.，10，S30-39(1999))。在成人个体中的数相研究似乎证实下列事实在AngII刺激后响应的调节中，AT2受体激活具有与AT1受体调节相反的效果。已经证明AT2受体参与细胞凋亡以及细胞增殖的抑制(参见de Gasparoetal，supra)。而且，似乎在血压控制中也发挥作用。例如，缺失AT2受体的转基因小鼠中血压升高。此外，已经推断出AT2受体参与试探性行为、疼痛敏感性以及体温调节。已经证明AT2受体的表达在病理情况下会升高，如脉管损伤、伤口愈合以及心力衰竭(参见de Gasparo et al，supra)。AT2受体激动的预期药理作用在de Gasparo et al，supra中进行了一般性地描述。最近，已经表明AT2受体激动剂可能用于治疗和/或预防消化道疾病，如消化不良和过敏性肠综合征，以及多器官衰竭(参见国际专利申请WO99/43339)。AngII拮抗剂(其结合到AT1和/或AT2受体)已经尤其在欧洲专利申请EP409332、EP512675；国际专利申请WO94/27597、WO94/02142、WO95/23792和WO94/03435；以及美国专利5,091,390、5,177,074、5,412,097、5,250,521、5,260,285、5,376,666、5,252,574、5,312,820、5,330,987、5,166,206、5,932,575和5,240,928中进行了公开。这些文件的任何一种都没有考虑AngII激动剂，特别是AT2受体激动剂。国际专利申请WO00/68226以及US6,235,766公开包括取代咪唑基的化合物，这些基团通过亚甲基桥，连接到苯基噻吩部分上，作为血管紧张素-(1-7)受体激动剂。国际专利申请WO01/44239公开了联苯基磺酰胺化合物作为组合的血管紧张素和内皮缩血管素受体拮抗剂。这些文件的任何一种都没有提及和暗示将这些化合物用作AngII受体激动剂。美国专利5,444,067公开了包括5，7-二甲基-2-乙基吡啶并咪唑基的化合物，该基团通过甲基桥，与苯基噻吩部分连接，作为AT2受体激动剂。没有提及和暗示含未取代咪唑化合物的用途。与这里描述的化合物结构上不相关的肽和非肽AT2受体激动剂，及其潜在的用途，已经公开在，例如，国际专利申请WO00/38676、WO00/56345、WO00/09144、WO99/58140、WO99/52540、WO99/46285、WO99/45945、WO99/42122、WO99/40107、WO99/40106、WO99/39743、WO99/26644、WO98/33813、WO00/02905和WO99/46285；美国专利5,834,432；以及日本专利申请JP143695中。然而，仍然存在有效的和/或选择性AT2受体激动剂的需求，预期尤其可用于上述疾病。
技术实现思路
本专利技术提供了式I化合物， 其中X1和X2之一表示-N-，并且另一个表示-C(R1)-；X3表示-N-或-C(R2)-；X4表示-N-或-C(R3)-；R1、R2和R3独立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或卤素；条件是，当X1表示-C(R1)-，X3表示-C(R2)-且X4表示-C(R3)-的时候，则R1表示H；Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-；Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-；Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-；条件是(a)Z1和Z2不相同；(b)当Z1表示-CH＝CH-的时候，则Z2只表示-CH-或-N-；且(c)除了在特定的情况下，其中Z1表示-CH＝CH-，且Z2表示-CH-，当Z1和Z2之一表示-CH-的时候，则另一个表示-O-或-S-；R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6，或，当Z1表示-CH＝CH-的时候，R4可表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7；R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基；R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及R7表示C1-6烷基， 或其可药用盐，这些化合物及其盐一起在后文中指定为“本专利技术的化合物”。可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规的方法形成，例如通过将本专利技术化合物的游离酸或游离碱形式与一或更多当量的合适的酸或碱反应，反应任选在盐不溶的溶剂或溶媒中进行，然后利用标准技术(如真空或通过冰冻干燥)除去所述的溶剂，或所述的溶媒。盐也可通过利用另一种反离子交换盐形式的本专利技术化合物的反离子进行制备，例如使用合适的离子交换树脂进行。除非另有说明，烷基，以及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基和烷基氨基烷基的烷基部分，如这里所定义可为直链或，当有足够数目的碳原子(即最少3个)的时候，为支链，和/或环状。此外，当有足够数目的碳原子(即最少4个)的时候，这些基团也可为部分环状的/无环的。这些烷基，以及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基和烷基氨基烷基的烷基部分，可为饱和的或，当有足够数目的碳原子(即最少2个)的时候，为不饱和的。除非另有说明，这些基团可被一或多个卤素，并且尤其地氟原子取代。为了避免疑惑，烷氧基和烷氧基烷氧基通过该基团中的氧原子连接到分子的其余部分，烷基氨基通过该基团氨基部分的氮原子连接到分子的其余部分，并且烷基氨基烷基和烷氧基烷基通过该基团的烷基部分。术语“卤素”，当这里使用的时候，包括氟、氯、溴和碘。包括取代基Y1、Y2、Y3和Y4的优选环体系包括苯基。为了避免疑惑，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］之一表示－Ｎ－，且另一个表示－Ｃ（Ｒ↑［１］）－；Ｘ↓［３］表示－Ｎ－或－Ｃ（Ｒ↑［２］）－；Ｘ↓［４］表示－Ｎ－或－Ｃ（Ｒ↑［３］）－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］－烷基或卤素；条件是，当Ｘ↓［１］表示－Ｃ（Ｒ↑［１］）－，Ｘ↓［３］表示－Ｃ（Ｒ↑［２］）－且Ｘ↓［４］表示－Ｃ（Ｒ↑［３］）－的时候，则Ｒ↑［１］表示Ｈ；Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］独立地表示－ＣＨ－或－ＣＦ－；Ｚ↓［１］表示－ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ－或－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｚ↓［２］表示－ＣＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－Ｎ－；条件是：（ａ）Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］不相同；（ｂ）当Ｚ↓［１］表示－ＣＨ＝ＣＨ－的时候，则Ｚ↓［２］只表示－ＣＨ－或－Ｎ－；以及（ｃ）除了在特定的情况下，其中Ｚ↓［１］表示－ＣＨ＝ＣＨ－，且Ｚ↓［２］表示－ＣＨ－，当Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］之一表示－ＣＨ－的时候，则另一个表示－Ｏ－或－Ｓ－；Ｒ↑［４］表示－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］，或，当Ｚ↓［１］表示－ＣＨ＝ＣＨ－的时候，Ｒ↑［４］可表示－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］或－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］－烷基或二－Ｃ↓［１－３］－烷基氨基－Ｃ↓［１－４］－烷基；Ｒ↑［６］表示Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基－Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基或二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基；以及Ｒ↑［７］表示Ｃ↓［１－６］烷基，或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯霍尔伯格，马赛厄斯奥尔特曼，
申请(专利权)人：维科尔药物公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]