含三七总皂苷的滴丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药口服滴丸制剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含三七总皂苷的滴丸制剂及其制备方法。
技术介绍
三七总皂苷(Panax Notoginsenosides)为五加科人参属植物三七(Panax Notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的剪口按一定工艺提取的总皂苷。三七是云南特有的一种名贵药材，收载于2000年版中国药典一部第10页。本专利技术产品所用的三七总皂苷由昆明制药集团股份有限公司原创生产，质量标准已收载于中华人民共和国国家标准WS3-B-3590-2001(Z)，本专利技术三七总皂苷制备工艺与国家标准WS3-B-3590-2001(Z)的一致，质量符合该标准。三七总皂苷含有多种皂苷成分，其成分清楚。本专利技术产品所用的三七总皂苷以人参皂苷Rg1、Rb1、Rd和三七皂苷R1含量较多，达80％以上，其中人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1三个成份含量≥65％。人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1的化学结构式为 三七总皂苷为淡黄色无定形粉末，味苦微甘，易溶于甲醇、乙醇、水，难溶于丙酮、乙醚和苯，易吸潮。具有活血祛瘀、通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量等作用。口服用于治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛有很好的疗效。三七总皂苷是昆明制药集团股份有限公司八十年代研制、由卫生行政部门批准生产的治疗心脑血管疾病的药物，毒性低，副作用极小，现已成为常用药物。“三七总皂苷注射液”、“注射用三七总皂苷”及“三七总皂苷软胶囊”等是昆明制药集团股份有限公司研制、生产的以三七总皂苷为主要有效成分的产品。“三七总皂苷注射液”已经我国新药审批获准生产十余年，并于1990年荣获省优质产品奖，1991年荣获国家中医药管理局优质产品，并申请了国家中药保护品种。三七总皂苷注射液长期临床应用证明，对脑梗塞和脑溢血后遗症表现的瘫痪有较好疗效，优于传统治疗方法，对心、肝、肾、脾和胃功能无损害，也无明显毒副作用。滴丸剂指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂，主要供口服应用。滴丸制剂采用固体分散技术制成，具有起效快、疗效高等优点，适用于急症的治疗，近年来在中药剂型中的应用也越来越引人注目。心脑血管疾病是一种突发性疾病，具有发作突然，若不能及时得到有效控制，极有可能会致使病人死亡或是残疾，因此速效和方便的服用是至关重要的。但三七总皂苷具有高分子化合物性质，在溶解过程中表面容易形成凝胶层，溶解速度较慢，其普通口服制剂如胶囊剂、片剂等服用后遇胃肠液，药物表面容易形成凝胶层，再溶解比较困难，缺乏速效性；另外，由于消化道吸收较慢，胃肠道的酸碱性环境对药物有较大的降解作用，其中活性单体也极易为胃肠道酶和肠道细菌代谢，因而还存在生物利用度低等缺点。三七总皂苷制成滴丸后，在不改变用药途径，保持原药药效和质量的基础上，由于药物呈分子、胶体或晶体状态分散于滴丸基质中，不仅增大了总表面积，因其基质为水溶性的，服用后能很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收，发挥速效作用。滴丸剂有速效作用外，由于聚乙二醇-6000有一定包裹作用，可减少与空气的接触，不易水解、氧化，从而增加了药品的稳定性；此外，主药在基质中分散均匀，剂量准确；滴丸还具有生产成本低、生产周期短、生产自动化程度高、质量易控制等优点，而且携带、使用也非常方便。总之，三七总皂苷滴丸既能发挥速效作用，也利于长期服用，是治疗心脑血管疾病适宜的剂型，因此将三七总皂苷制成滴丸具有重要的临床价值。滴丸的生产原理是利用固体分散法，将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融，形成溶液、混悬液或乳浊液后，趁热滴在另一互不相溶的溶剂中，再迅速冷却，表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。由于滴丸是由药物与基质混熔经冷却而成，因此，基质与冷凝剂的选择，成为制备滴丸的关键因素。目前常用的基质种类有(1)水溶性基质聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、甘油、明胶、尿素、泊洛沙姆、聚乙二醇加表面活性剂、聚醚；(2)非水溶性基质硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、虫蜡、氢化植物油、十八醇(硬脂醇)、十六醇(鲸蜡醇)、半合成脂肪酸酯；(3)混合基质(水溶性与水不溶性基质混合)目的在于增大药物熔化时的溶解量，调节溶出时限或溶散时限，有利于滴丸成型，国内常用PEG-6000加适量硬脂酸。目前常用的冷凝液种类有(1)油性二甲基硅油、甲基硅油、液体石蜡、植物油；(2)水性水溶液，不同浓度的醇溶液，稀酸溶液等。三七总皂苷溶于水，将三七总皂苷制成滴丸适合选用水溶性基质。聚乙二醇是目前基质中应用较广的一类水溶性基质，无生理作用而易溶于体液，能释放水溶性药物，是制备三七总皂苷滴丸比较理想的基质。一般水溶性基质最常用的冷凝剂是液体石蜡和甲基硅油，甲基硅油因其表面张力低，有利于滴制成形，又因粘度较大，可改善滴丸的圆整度。因此，可以选择甲基硅油作冷凝剂制备三七总皂苷滴丸。目前，现有技术三七总皂苷制剂的各标准主要以人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1、Rd中的一个或几个作为指标进行含量测定，亦有其制剂皂苷类成分的指纹图谱研究，三七总皂苷中人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1的含量之和应不低于60％。另外，现有技术是将三七总皂苷与适量水溶性基质如聚乙二醇等参合起来制成滴丸。但经我们研究发现，三七总皂苷在目前常用的水溶性基质如聚乙二醇-6000中溶解度较低，聚乙二醇等基质对三七总皂苷包容量小，由于主药量大，服用量偏大，制成的滴丸一次服用粒数过多，失去了滴丸三小、五方便的特点，患者服用依从性差。而且将三七总皂苷直接溶解或混悬分散在聚乙二醇等基质中较为粘稠，不仅存在滴制时微粒较多，滴头内药液分配不均衡、滴孔滴速不一致，造成丸重差异超标，滴丸成型不圆或丸内空气不能完全排出，产生小孔，难以顺畅滴制(滴制困难)，生产效益低等问题，还有，三七总皂苷混悬分散在聚乙二醇等基质中，极易造成沉淀，常因此造成含量均匀性差、剂量不准确等质量问题，工业化生产中存在工艺不稳定，导致不能大批投料长时间生产，操作缺乏方便性等问题。因此，需要研制质量最优、适合工业化生产的口服三七总皂苷滴丸。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备方法最简单，效果更好，实用性更佳的口服三七总皂苷滴丸及制备方法。三七总皂苷在聚乙二醇等基质(如PEG-6000)中溶解度较低，将三七总皂苷直接溶解或混悬分散在PEG-6000中较为粘稠，不仅滴制困难，而且服用量过大，患者服用依从性差。本专利技术结合中药三七总皂苷的物理化学性质、滴丸的生产方法等多方面的因素，选择既能溶解三七总皂苷和水溶性滴丸基质如聚乙二醇-6000，又能加工成滴丸的水作溶媒和分散介质，将三七总皂苷用水溶解后加到熔化的聚乙二醇(6000)中，由于三七总皂苷水溶液能很好的溶解在滴丸基质如聚乙二醇-6000中，搅拌混合成均匀的流动性很好的含三七总皂苷的基质水溶液，由于水的稀释作用，使粘稠度大大降低，因此，滴制顺畅，丸重差异较小，滴丸成型很好，外形圆整光华，不会产生小孔，而且工业化生产工艺稳定，操作方便，生产效益高，生产产品外观最好，合格率高，成本低。另外，由于水能很好的溶解三七总皂苷，又能使三七本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三七总皂苷口服滴丸，按重量计，其包括下面成分或由下面成分组成：　　　　三七总皂苷　　１０－２５份　　　　聚乙二醇－６０００　　５０－８０份　　　　水　　８－２０份。

【技术特征摘要】
1.一种三七总皂苷口服滴丸，按重量计，其包括下面成分或由下面成分组成三七总皂苷 10-25份聚乙二醇-600050-80份水 8-20份。2.权利要求1所述的三七总皂苷口服滴丸，按重量份计，其包括三七总皂苷 14-20份聚乙二醇-600060-75份水 10-20份。3.权利要求1所述的三七总皂苷口服滴丸，按重量份计，其包括三七总皂苷 17份聚乙二醇-600069份水 14份。4.权利要求1-3之一所述的三七总皂苷口服滴丸，其中单位剂量(每丸)含5-10mg三七总皂苷。5.权利要求4的三七总皂苷口服滴丸，其中单位剂量(每丸)含5mg三七总皂苷。6.一种三七总皂苷口服滴丸的制备方法，其包括a)将三七剪口粉碎成15-25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5-4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8-12次，合并正丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁江生，杨志勇，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]